JoshuaK等人今年5月在Naturereviewsclinicaloncology上發(fā)表一篇綜述：小細胞肺癌生物學(xué)特性的解讀及對治療的啟示。

 

　　眾所周知，小細胞肺癌的發(fā)生和吸煙密切相關(guān)。雖然隨著(zhù)發(fā)達國家煙民數量在過(guò)去十年中大大降低，小細胞肺癌患者數量也明顯減少，但小細胞肺癌仍是世界范圍內癌癥相關(guān)死亡的重要疾病。盡管癌癥治療方法發(fā)生著(zhù)日新月異的變化，但在過(guò)去20年中，小細胞肺癌患者的生存期和治療方法基本沒(méi)有發(fā)生較大變化。幸運的是，小細胞肺癌中由煙草引發(fā)的體細胞突變負荷非常高（最常見(jiàn)的基因突變如抑癌基因TP53和RB1的失活等），這為尋找靶點(diǎn)進(jìn)行藥物治療提供了巨大可能性。

 

　　作者通過(guò)綜述小細胞肺癌生物學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，探討小細胞肺癌腫瘤微環(huán)境相關(guān)的新治療策略和治療藥物，以期為這部分病人提供新的希望。作者從以下4個(gè)方面探討了小細胞肺癌的診治現狀和進(jìn)展：1）臨床概況；2）最新研究中的調節通路；3）基因組學(xué)、表觀(guān)遺傳組學(xué)及蛋白組學(xué)；40可能的治療靶點(diǎn)；4)免疫治療。下圖a和b為目前小細胞肺癌靶向治療藥物針對的信號通路和相關(guān)細胞生物學(xué)功能。

 

 

　　1）小細胞肺癌是一種預后極差的神經(jīng)內分泌腫瘤，在過(guò)去的30年中，小細胞肺癌領(lǐng)域研究進(jìn)展極其緩慢。

 

　　2）在過(guò)去的5年中，關(guān)于小細胞肺癌多方面生物學(xué)研究的進(jìn)展，促使研究者發(fā)現了幾種新的治療方法，這些方法目前正在研究中。

 

　　3）PARP在小細胞肺癌中高表達，并且和DNA損傷修復直接相關(guān)。關(guān)于PARP抑制劑的藥物如veliparib、olaparib、和talazoparib正在進(jìn)行臨床實(shí)驗。

 

　　4）EZH2是小細胞肺癌染色體重組的調節器，它可以引起獲得性化療耐藥。靶向治療EZH2可以延長(cháng)或者增強化療藥物的反應時(shí)間，延緩耐藥。

 

　　5）DLL3是一種抑制切口配體，它在許多小細胞肺癌中高表達。Rova-T，一種抗DLL3抗體的藥物，已經(jīng)在臨床前和早期臨床試驗中顯示出了新希望。

 

　　6）小細胞肺癌有很高大的基因突變負荷，新的治療突破應該考慮免疫治療。小細胞肺癌的免疫微環(huán)境和其它實(shí)體腫瘤的有所不同，它的腫瘤微浸潤淋巴細胞更少，免疫檢查點(diǎn)蛋白程序性死亡受體（PDL1)表達水平更低。盡管免疫檢查點(diǎn)蛋白表達較低，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)顯示出了良好前景。

 

　　小細胞肺癌的臨床概況：

 

　　1）目前小細胞肺癌子分類(lèi)包括小細胞肺癌和復合小細胞肺癌。復合小細胞肺癌又包括小細胞肺癌含有不同的非小細胞成分，如腺癌、鱗癌以及大細胞癌。復合小細胞癌約占小細胞肺癌的10%-25%。

 

　　2）雖然小細胞肺癌可以按照TNM進(jìn)行分期，但實(shí)際上小細胞肺癌更普遍的按照局限期和廣泛器期進(jìn)行分期。

 

　　3）小細胞肺癌獲得性耐藥的機制尚不明確。

 

　　4）自從1996年批準拓撲替康治療復發(fā)或難治型小細胞肺癌以來(lái)，廣泛期小細胞肺癌的治療策略在過(guò)去的20年中未發(fā)生根本變化。因此，新的、靶向的、生物標志物指導的治療方法是今后努力的方向。

 

 

　　1）基于基因表達的差異（ASH2和NEUROD1），小細胞肺癌被分為三種不同的分子亞型。表達ASCL1的亞組被稱(chēng)之為經(jīng)典亞型；表達NEUROD1的亞組被稱(chēng)之為變異亞型；第三種是兩種基因表達均為陰性的亞型，這一組最罕見(jiàn)。這些不同亞型癌細胞侵襲和轉移能力、治療反應以及提示的臨床含義是否不同尚不明確。

 

　　2）研究表明ASCL1驅動(dòng)許多小細胞肺癌癌基因的表達。

 

　　3）有研究將肺上皮細胞的TP53和RB1基因進(jìn)行敲除，出現了經(jīng)典型的小細胞肺癌，而沒(méi)出現變異型的小細胞肺癌。

 

　　4）表觀(guān)遺傳組學(xué)方面：許多早期腫瘤表觀(guān)遺傳組學(xué)研究聚焦在DNA甲基化和CpG二核苷酸島。有意思的是，DNA甲基化抑制劑（DNMT）地西他濱和干擾素的聯(lián)合治療可以部分地修復細胞凋亡蛋白酶8，并且增加小細胞肺癌細胞系對腫瘤壞死因子相關(guān)細胞凋亡誘導配體的敏感性。其次，DNAMT和脫乙?；福☉帽焖峄蛘逤I-999)抑制劑的聯(lián)合應用可以修復細胞凋亡蛋白酶8的表達，增加腫瘤壞死因子介導細胞凋亡配體的敏感性。CpG島包含區發(fā)生器被發(fā)現在小細胞肺癌中超甲基化，而在其它腫瘤類(lèi)型中并非如此。CpG島甲基化表型（CIMP）已經(jīng)被研究表明同多種腫瘤的不良預后相關(guān)。這些研究結果提供了一個(gè)視角：DNA甲基化會(huì )損害外在的細胞凋亡途徑，并且為小細胞肺癌中這樣的事件提供了藥理可逆性早期的證據。

 

　　5）蛋白組學(xué)方面：同非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌的生長(cháng)因子受體KIT、凋亡蛋白BCL-2、bcl-2家族bim、bax（類(lèi)bcl-2蛋白）、組蛋白賴(lài)氨酸N甲基化轉移酶EZH2、核染色質(zhì)重組因子、胸苷酸合成酶、DNA修復蛋白包括PARP酶水平均顯著(zhù)增加。

 

 

　　1）PARP抑制劑：PARP有17種類(lèi)型。

 

　　2）小細胞肺癌中PARP蛋白水平相較于其它腫瘤而言明顯升高。

 

　　3）已有研究表明PARP1在小細胞肺癌的mRNA和蛋白水平都是明顯高表達的。

 

　　4）細胞試驗已證實(shí)小細胞肺癌細胞系對PARP抑制劑相當敏感，這為PARP抑制劑用于臨床前實(shí)驗以通過(guò)下調DNA修復機能來(lái)增加化療藥物的敏感性提供了依據。在這方面已經(jīng)有一些臨床I期實(shí)驗。很多PARP抑制劑已經(jīng)獲得了FDA的批準或者因“突破性的設計”被允許治療BRCA1和BRCA2缺失突變的卵巢癌患者。

 

　　5）BRCA1/2是DNA雙鏈斷裂修復通路同源重組（HR）過(guò)程中的重要基因。

 

　　6）同源重組缺失的腫瘤細胞則依靠PARP介導的SSB修復通路以及其它一些相關(guān)通路如RAD52，以及DNA聚合酶以獲得生存。

 

　　7）PARP抑制劑可以選擇性導致BRCA1/2突變腫瘤細胞的死亡。然而，BRCA1/2突變在人類(lèi)小細胞肺癌中是非常罕見(jiàn)的，其發(fā)生率不足2%。

 

　　8）睡眠家族成員11（SLFN11）被認為是PARP抑制劑敏感性的關(guān)鍵決定因素，并在小細胞肺癌細胞系和體細胞培養試驗中得到了驗證。SLFN11位于DNA損壞區域，可以阻滯同源重組，激活細胞復制的壓力反應。

 

　　9）在其它腫瘤中，SLFN11的表達和DNA損害藥物如伊立替康、依托泊苷、順鉑的敏感性密切相關(guān)。SLFN11用于預測PARP治療療效的預后標志物需要更多的實(shí)驗來(lái)論證。

 

　　10）EZH2抑制劑：多梳復合體2（PRC-2)是一種復合蛋白染色質(zhì)修復體，它可以通過(guò)促進(jìn)局部組蛋白的甲基化來(lái)抑制基因的表達。EZH2是prc-2一種酶化的組蛋白賴(lài)氨酸N甲基轉移酶亞單位，并介導組蛋白H3賴(lài)氨酸27二倍甲基化和三倍甲基化。EZH2在小細胞肺癌中的突變并不常見(jiàn)，但是它的表達水平卻比其它癌種中高很多。EZH2的表達受到E2F家族轉錄因子的直接控制。E2F轉錄因子活性受RB1抑癌基因的負向調控。這是一條通路，簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，RB1的缺失會(huì )導致E2F轉錄因子的高表達，進(jìn)而導致EZH2的高表達。2017年的研究發(fā)現帶有H3K27me3相關(guān)的SLFN11的EZH2上調和小細胞肺癌的化療抵抗密切相關(guān)。在細胞試驗中，40%的小細胞肺癌模型展示出EZH2介導的SLFN11表達下調和化療抵抗性密切相關(guān)。

 

　　11）wee1靶向的細胞周期易損性：TP53和P53相關(guān)的產(chǎn)物蛋白在DNA修復網(wǎng)絡(luò )中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。它們和細胞周期的阻斷以及暴露于基因毒物相關(guān)的細胞凋亡有一定關(guān)系。TP53缺失會(huì )導致G1S檢查點(diǎn)細胞阻斷的不足，同時(shí)抑制DNA修復，進(jìn)而產(chǎn)生復制壓力。小細胞肺癌中，RB1和TP53的聯(lián)合缺失會(huì )導致G1/S細胞周期檢查點(diǎn)能力的缺乏，進(jìn)而使DNA的修復取決于G2/M檢查點(diǎn)修復和保證細胞存活的能力。針對G2/M檢查點(diǎn)的靶向治療可能可以利用這個(gè)腫瘤特異性的弱點(diǎn)。絡(luò )氨酸激酶WEE1就是G2/M檢查點(diǎn)的看門(mén)人。因此，WEE1抑制劑和其它DNA損傷藥物等其它藥物的聯(lián)合治療，已經(jīng)在細胞系水平顯示出了系統的療效。

 

　　12)Notch配體抑制劑DLL3：DLL3是發(fā)育中的神經(jīng)系統中高表達的物質(zhì)。Notch通路在調節胚胎肺發(fā)育時(shí)神經(jīng)內分泌細胞和上皮細胞分化以及小細胞肺癌的癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在一些其它類(lèi)型腫瘤中，Notch活化和癌發(fā)生有關(guān)。但是在神經(jīng)內分泌腫瘤中，這個(gè)信號通路抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。DLL3位于高爾基體。在神經(jīng)內分泌腫瘤中（包括小細胞肺癌），DLL3是高度上調的，并且反常地表達在細胞表面，這為靶向治療設計提供了潛力。Rova-t是新型的針對DLL3高表達設計的藥物。2017年發(fā)表了這一藥物用于復發(fā)小細胞肺癌治療的I期臨床實(shí)驗，結果有一定療效。

 

　　13）極光激酶：極光激酶家族蛋白在有絲分裂過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。敲降極光激酶的表達可以引起G2/M期阻斷因此抑制人小細胞肺癌的增殖。有臨床實(shí)驗表明針對高表達Myc和Neurod1的神經(jīng)內分泌腫瘤（小細胞肺癌）的極光激酶抑制藥可以對小細胞肺癌患者產(chǎn)生明顯的效果，尤其是當和化療藥物聯(lián)合使用的時(shí)候（小鼠實(shí)驗證實(shí)）。

 

　　免疫治療

 

　　1）逃避免疫是癌癥的重要特征。

 

　　2）免疫治療針對的點(diǎn)包括：CTLA-4、PD-1、CD47。

 

　　總結

 

　　大規模的基因組、轉錄組和蛋白組分析已經(jīng)讓小細胞肺癌治療靶點(diǎn)的識別變得越來(lái)越容易。許多正在進(jìn)行或者即將進(jìn)行的臨床試驗將會(huì )在不久的將來(lái)告訴我們這些腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的新觀(guān)點(diǎn)是否可成功地轉化為小細胞肺癌治療上的突破。這些理論和實(shí)踐上的進(jìn)步可以讓我們更好的應對這種非常有挑戰的疾病，也讓患者獲得更多的治療希望。