與先前大量研究結果不同：在調整反向因果關(guān)系后，苯二氮？類(lèi)藥物并不升高日后罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險。

　　反向因果關(guān)系、隨機性、偏倚、混雜因素、夸大風(fēng)險均可能導致醫學(xué)研究結果的不可信，文中對此進(jìn)行了舉例簡(jiǎn)述。

　　臨床實(shí)踐中，苯二氮？類(lèi)藥物的應用極為廣泛。然而，除跌倒、困倦、認知損害、譫妄等副作用外，有大量研究顯示，此類(lèi)藥物可能與重大神經(jīng)認知疾?。╩NCD）相關(guān)，包括阿爾茨海默?。ˋD）。然而，苯二氮？類(lèi)藥物常用于改善焦慮、失眠等癥狀，而上述現象也正是mNCD的前驅期癥狀；換言之，使用此類(lèi)藥物正是患病的結果。若不調整反向因果關(guān)系因素，我們難以獲知兩者真實(shí)的相關(guān)性，甚至可能誤入歧途。

　　通過(guò)使用來(lái)自瑞士Helsana集團——一個(gè)大型醫保提供商的數據，瑞士的一組研究者開(kāi)展了一項病例對照研究，旨在克服上述特發(fā)性偏倚（protopathicbias）的影響，明確先前使用苯二氮？類(lèi)藥物與日后罹患阿爾茨海默病風(fēng)險的相關(guān)性?；?013年及2014年首次使用AD治療藥物（乙酰膽堿酯酶抑制劑及NMDA受體拮抗劑）的情況，研究者納入了瑞士1438例AD患者及同等數量的年齡、性別、居住地匹配的對照?？紤]到反向因果關(guān)系的可能性，研究者設置了導入期，專(zhuān)門(mén)針對診斷AD很早之前（而非不久前）即使用苯二氮？者展開(kāi)了探討。

　　根據苯二氮？處方的數量，研究者將研究對象分為短期使用（1-9張處方）、中期使用（10-29張處方）及長(cháng)期使用（≥30個(gè)處方）三組；臨床研究中，處方數量常作為用藥時(shí)長(cháng)的指標。在調整年齡、性別、基準時(shí)間、居住地、抗抑郁藥等因素后，研究者計算了使用苯二氮？及日后罹患AD的比值比（OR）。

　　主要結果

　　用藥先于診斷的時(shí)間差與AD風(fēng)險的比值比

　　不調整特發(fā)性偏倚時(shí)，原始OR值為1.19（95%CI1.03–1.38）；單從這一結果看，早期使用苯二氮？的確可能升高日后罹患AD的風(fēng)險；

　　對于診斷AD1年前使用苯二氮？者，OR=1.71（95%CI1.17–2.99）；然而，對于診斷AD3年前使用苯二氮？者，OR=1.19（95%CI0.82–1.72）。

　　基于上述數據，研究者使用2年的導入期，以調整苯二氮？用于控制AD早期癥狀這一因素。結果顯示，先前使用苯二氮？類(lèi)藥物并不升高AD風(fēng)險（aOR0.82，95%CI0.70–0.97）；短中長(cháng)期使用苯二氮？發(fā)生AD的比值比分別為0.86、0.76和0.78。

　　另外，僅使用經(jīng)典苯二氮？類(lèi)藥物者與僅使用其他苯二氮？受體激動(dòng)劑（BzRAs）者相比，日后罹患AD的相對風(fēng)險并無(wú)顯著(zhù)差異。

　　討論

　　基于苯二氮？類(lèi)藥物可導致困倦、認知損害及譫妄，有人提出長(cháng)期使用苯二氮？可能也與mNCD風(fēng)險的升高相關(guān)；但在調整諸多因素，尤其是使用導入期規避特發(fā)性偏倚后，本項研究并未得到上述發(fā)現。然而，本項研究結果與此前兩項校正特發(fā)性偏倚的研究結果一致。流行病學(xué)研究中，特發(fā)性偏倚須引起更多的重視。

　　導致研究結果不靠譜的五大因素

　　一、反向因果關(guān)系

　　很多情況下，兩個(gè)事件變量的因果關(guān)系并不明確，易發(fā)生因果倒置。

　　除上述研究外，另一個(gè)例子是口服雌激素與子宮內膜癌的相關(guān)性：實(shí)際情況可能是，未被診斷出的子宮內膜癌引發(fā)子宮出血，患者隨即使用雌激素治療出血；而當癌癥確診時(shí)，人們往往會(huì )感覺(jué)口服雌激素在先。

　　二、隨機性

　　隨機性可造成假陽(yáng)性結果，P值檢測法在很多情況下并不適用。

　　若進(jìn)行10次統計，按照常用P值標準，即便10個(gè)相關(guān)性均為假命題，實(shí)際統計中仍有40.13%的可能性得到一個(gè)虛假相關(guān)性。若假設假設所有命題中有10%為真命題，1類(lèi)和2類(lèi)錯誤率分別為5%和20%，那么每125個(gè)陽(yáng)性結果中只有80個(gè)可信；換言之，約有三分之一陽(yáng)性結果為假陽(yáng)性。重復研究是避免此類(lèi)問(wèn)題的有力手段。

　　三、偏倚

　　偏倚可賦予兩個(gè)并無(wú)關(guān)聯(lián)的事件以相關(guān)性，大致可分為選擇偏倚與信息偏倚兩類(lèi)。

　　1981年NEJM發(fā)表的一篇關(guān)于咖啡與胰腺癌的研究中，對照組患者的消化道潰瘍發(fā)病率較高；為避免加劇癥狀，該組受試者攝入咖啡的量較小，無(wú)法代表一般人群的咖啡攝入水平，造成選擇偏倚；吸煙者報告自己不吸煙，體檢者過(guò)低地報告自己的體重等，則屬于信息偏倚?；貞浧惺切畔⑵械囊环N特殊類(lèi)型。

　　四、混雜因素

　　與偏倚不同，混雜因素存在于兩變量具有相關(guān)性時(shí)，可改變兩者相關(guān)性的強度。

　　例如，糖尿病可引起腎衰與心臟病，為兩者相關(guān)性的混雜因素。盡管腎衰患者發(fā)生心臟病的風(fēng)險的確高于對照，但若不考慮糖尿病這一因素，風(fēng)險將被明顯高估?；祀s因素是所有研究與生俱來(lái)的，難以完全清除，可通過(guò)統計學(xué)手段調整和規避其影響，如隨機化手段。

　　五、夸大風(fēng)險

　　最后，選擇正確的統計工具十分重要。比值比可能造成風(fēng)險的夸大，早在20年前，已有研究者呼吁「放下比值比」（Downwithoddsratios），但目前OR的使用仍很廣泛。

　　另外，「相對風(fēng)險VS絕對風(fēng)險」是另一個(gè)大問(wèn)題。例如有研究指出，喝一杯咖啡后一小時(shí)內心梗相對風(fēng)險為1.5（即風(fēng)險升高50%）；然而，若將上述相對風(fēng)險換算為絕對風(fēng)險，則等同于每喝兩百萬(wàn)杯咖啡引發(fā)一次心臟病發(fā)作。具有統計學(xué)意義并不等同于具有臨床意義。