“魏則西事件”后，細胞免疫治療被限定為只能開(kāi)展臨床研究，不得進(jìn)行臨床應用。對于已經(jīng)有大量資金和技術(shù)布局的企業(yè)和機構而言，大家更關(guān)心的是，如何在規范監管的同時(shí)，實(shí)現整個(gè)行業(yè)的發(fā)展。

　　近日在接受采訪(fǎng)時(shí)，上海吉凱基因科技有限公司總經(jīng)理余學(xué)軍表示，目前是規范我國細胞治療監管的最好時(shí)機，也是行業(yè)健康發(fā)展重要的轉折點(diǎn)。

　　吉凱基因是國內最大的疾病診療關(guān)鍵基因研究服務(wù)供應商，2013年9月開(kāi)始布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療。今年初獲得1億元人民幣的B輪融資。

　　博生吉醫藥科技(蘇州)有限公司董事長(cháng)楊林也表示，細胞免疫治療的臨床試驗申報、臨床研究規范、臨床應用準入等監管細則均未出臺，短期內對部分技術(shù)型公司有所沖擊，但長(cháng)期是利好。

　　博生吉的主要業(yè)務(wù)為開(kāi)發(fā)細胞治療技術(shù)(CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技術(shù))和抗體靶向藥物。安科生物(300009.SZ)持有博生吉20%股份。

　　CAR-T的未來(lái)

　　靶向藥物的廣泛應用及細胞免疫治療技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)癌癥進(jìn)入“精準治療”時(shí)代。目前，全球癌癥免疫治療主要包括三類(lèi)：針對新抗原的特異性T細胞治療，在國際上已經(jīng)開(kāi)展了大量臨床試驗，針對PD1及CTLA-4的抗體已被批準上市；以基因修飾為核心的CAR-T、TCR-T免疫細胞治療；免疫檢查點(diǎn)抗體治療。

　　其中，以CAR-T為代表的細胞免疫治療，是業(yè)界非?？春玫哪[瘤治療技術(shù)，國內也有不少企業(yè)布局。

　　CAR-T，全稱(chēng)是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。具體來(lái)說(shuō)，就是把病人的免疫T細胞在體外通過(guò)生物技術(shù)改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回給病人，達到識別、殺死癌細胞的效果。

　　科技部《國家重點(diǎn)研發(fā)計劃(慢病)》及2017年科技部《精準醫學(xué)研究”重點(diǎn)專(zhuān)項》，都明確將基因修飾細胞免疫治療列為個(gè)性化腫瘤治療重點(diǎn)專(zhuān)項進(jìn)行研究。

　　長(cháng)海醫院血液內科主任楊建民表示，他目前關(guān)注細胞免疫治療，關(guān)注嵌合抗原受體技術(shù)，這應該是未來(lái)10年治療包括白血病在內的腫瘤性疾病的新手段，腫瘤患者的存活率會(huì )有顯著(zhù)提高。楊建民是我國最早開(kāi)始接觸CAR-T細胞免疫療法的臨床醫生之一。

　　目前上海長(cháng)海醫院與吉凱基因共同開(kāi)展CD19-CART細胞治療難治復發(fā)白血病的臨床研究。數據顯示，已經(jīng)治療的14例患者都得到了不同的控制，其中12例患者完全緩解(CR)，2例癥狀穩定(SD)，至今無(wú)一例病人出現嚴重并發(fā)癥而死亡。

　　作為一種個(gè)性化治療方案，CAR-T療法需要解決安全性和有效性的問(wèn)題，首要的就是安全性。因此需要選擇合適的病例，也需要根據不同的病例和患者的治療反應采取不同的治療策略，而且每一例患者的CART細胞都要經(jīng)過(guò)嚴格質(zhì)量檢測才可進(jìn)行回輸治療。

　　楊建民說(shuō)，目前長(cháng)海醫院對CAR-T的使用原則是，當其他療法都不起效的時(shí)候，再試試CAR-T。

　　如何監管？

　　為確保安全，監管部門(mén)該如何監管?是作為藥品還是作為醫療技術(shù)進(jìn)行監管?

　　國內對細胞免疫治療的監管，經(jīng)歷了主管部門(mén)從原食藥監到原衛生部的變動(dòng)，也經(jīng)歷了監管類(lèi)別從藥品到醫療技術(shù)的變動(dòng)。

　　2003年，原食藥監局發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》。2005年底，免疫治療的管轄權轉到原衛生部，并且從藥品管理，變?yōu)榕R床技術(shù)管理。

　　2009年，原衛生部公布了《首批允許臨床應用的第三類(lèi)醫療技術(shù)目錄》，“自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術(shù)”被納入其中。不過(guò)，2015年7月，國家衛計委下發(fā)通知，取消第三類(lèi)醫療技術(shù)臨床應用準入審批，并發(fā)布《限制臨床應用的醫療技術(shù)(2015版)》目錄，同時(shí)廢止了2009年發(fā)布的《首批允許臨床應用的第三類(lèi)醫療技術(shù)目錄》。“免疫細胞治療技術(shù)”，并不在限制目錄內。

　　“魏則西事件”，則揭開(kāi)了國內細胞免疫治療行業(yè)整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈內缺乏行業(yè)標準，更缺乏監管的狀況。

　　楊建民說(shuō)，從醫院的角度，目前主要是通過(guò)各自醫院倫理委員會(huì )的審查，術(shù)前告知患者CAR-T治療是臨床試驗，且不收費。

　　余學(xué)軍建議，根據CAR-T細胞免疫治療的流程，國家食藥監局和國家衛計委在監管上應該各司其職、各盡其責。

　　CAR-T細胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節：一是用于制備CAR-T細胞的基因修飾載體的生產(chǎn)，即CAR慢病毒載體的生產(chǎn)(具有特殊活性的生物工程產(chǎn)品);二是CAR-T細胞的制備和應用，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等制備和治療過(guò)程(醫療技術(shù))。

　　因此，余學(xué)軍說(shuō)，國家食藥監局應該對CAR慢病毒載體的生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行備案制，并實(shí)行GMP生產(chǎn)管理認證，自覺(jué)接受?chē)沂乘幈O局的產(chǎn)品質(zhì)量飛行檢查制度。

　　同時(shí)，應該按照衛計委《限制臨床應用的醫療技術(shù)(2015版)》規定，進(jìn)行臨床試驗研究開(kāi)展申報。對未來(lái)可應用的CART細胞治療技術(shù)，也應按規定進(jìn)行申報和審批。

　　毫無(wú)疑問(wèn)，監管的規范化正在加快行業(yè)洗牌，但對研發(fā)型企業(yè)尤其是有核心技術(shù)儲備的企業(yè)，則意味著(zhù)更多的機遇。

　　楊建民說(shuō)，國家有關(guān)部門(mén)正在起草行業(yè)規定，從草案看規定非常嚴格，門(mén)檻定的也比較高，把濫竽充數的企業(yè)踢出去，讓有技術(shù)優(yōu)勢的企業(yè)成長(cháng)起來(lái)。“我希望標準越嚴格越好。任何一種醫療技術(shù)，安全是前提，療效是最終目的。”

　　余學(xué)軍告訴記者，吉凱基因已經(jīng)投資數千萬(wàn)元，在上海張江建立了占地1200平方米、符合國際標準的GMP級CAR慢病毒生產(chǎn)基地，用于CAR-T細胞臨床治療研究。目前已開(kāi)發(fā)出多種慢病毒CAR產(chǎn)品，可滿(mǎn)足不同腫瘤治療的CAR-T細胞制備。

　　參照美國FDA基因治療相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)控標準，吉凱基因慢病毒CARs載體的生產(chǎn)，已完全實(shí)現工業(yè)級工程化生產(chǎn)，最高批次生產(chǎn)已突破2000人次的治療規模。