事件始末：是質(zhì)量還是劑量出了問(wèn)題？

　　2016年7月12日，海南省藥品不良反應監測中心接到海南和京生殖醫院報告，反映部分患者因使用明興制藥生產(chǎn)的黃體酮注射液后出現局部紅腫、硬結、疼痛等嚴重不良反應。執法人員已對涉事產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢驗，海南省藥監局要求省內暫停銷(xiāo)售使用涉事產(chǎn)品，并要求企業(yè)召回。目前，對于涉事的黃體酮產(chǎn)品的相關(guān)檢測仍在進(jìn)行中，而有媒體報道稱(chēng)，明興制藥方面懷疑是涉事醫院超劑量使用。

　　無(wú)獨有偶，去年9月，浙江省藥品不良反應監測中心陸續收到溫州、嘉興等地群集性藥品不良反應報告，反映患者使用金耀藥業(yè)生產(chǎn)的黃體酮注射液后，出現不同程度的臀部紅腫、脂膜炎等不良反應。浙江省食藥監局決定在全省范圍內暫停銷(xiāo)售使用該企業(yè)生產(chǎn)的全部批次黃體酮注射液。其后公布的檢測報告顯示產(chǎn)品合格，金耀藥業(yè)董事長(cháng)李靜在當時(shí)接受媒體采訪(fǎng)也表示，“產(chǎn)品本身質(zhì)量合規，但患者未按說(shuō)明書(shū)用藥，一次性用量過(guò)大，用藥時(shí)間過(guò)長(cháng)，導致藥物不被吸收。”

　　筆者查閱了黃體酮注射液的相關(guān)說(shuō)明書(shū)，在“用法用量”一欄中發(fā)現，根據不同病情，用量范圍基本是一天總量在10～20mg之間。據人民衛生出版社出版的《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中，關(guān)于不孕癥與人類(lèi)輔助生殖技術(shù)中的合理用劑量為20～100mg。

　　有從事制劑和臨床藥學(xué)的專(zhuān)家表示，輔助生殖需要高濃度的黃體酮注射液，市場(chǎng)上沒(méi)有高濃度規格的黃體酮，所以醫生會(huì )相應加大劑量。黃體酮本身不會(huì )產(chǎn)生副作用，但黃體酮注射液的溶劑為油溶劑，受藥品使用過(guò)程中注射部位、深度、注射方式等因素影響，可能導致藥物沒(méi)有進(jìn)入或未全部進(jìn)入易于吸收藥物的肌肉層，從而造成回滲或積聚。用藥劑量越大，導致藥物回滲或積聚的可能性就越大，出現局部反應的可能性也就越大。

　　7月20日，廣州白云山醫藥集團股份有限公司對外發(fā)布公告稱(chēng)，除海南上報的病例外，其他省沒(méi)有報告。海南省藥品檢驗所正在對抽樣藥品進(jìn)行全項目檢驗，經(jīng)初步檢測，黃體酮含量等其他項目的檢驗結果均符合規定，無(wú)菌檢測項須按規定培養14天才能判斷結果，藥檢部門(mén)預計7月28日將出示全面的檢測報告。

　　黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，在體內對雌激素激發(fā)過(guò)的子宮內膜有顯著(zhù)形態(tài)學(xué)影響，為維持妊娠所必需。黃體酮臨床用于先兆性流產(chǎn)、習慣性流產(chǎn)等閉經(jīng)或閉經(jīng)原因的反應性診斷等。

　　2015年黃體酮的銷(xiāo)售規模超過(guò)10億元，其中在城市公立醫院的銷(xiāo)售情況最理想，超過(guò)8億元。2015年黃體酮在城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區、鄉鎮衛生院中的銷(xiāo)售都有上升的趨勢，其中在鄉鎮衛生院化學(xué)藥性激素及生殖系統調節劑市場(chǎng)中的增速最快，超過(guò)了76%。

　　從用藥方式來(lái)看，在銷(xiāo)售成績(jì)最理想的城市公立醫院化學(xué)藥性激素及生殖系統調節劑市場(chǎng)中，占比最大的是內服，注射占比最低。最近三年，外用的黃體酮增速較快。

　　黃體酮注射液主要用于月經(jīng)失調，如閉經(jīng)和功能性子宮出血、黃體功能不足、先兆流產(chǎn)和習慣性流產(chǎn)(因黃體不足引起者)、經(jīng)前期緊張綜合癥的治療，目前國內共11家企業(yè)參與生產(chǎn)，共有批文23個(gè)，包含了四個(gè)規格。而復方黃體酮注射液的組分為每毫升含黃體酮20mg、苯甲酸雌二醇2mg，用于功能性子宮出血、月經(jīng)過(guò)多、痛經(jīng)、閉經(jīng)等癥，為河南科倫藥業(yè)有限公司的獨家產(chǎn)品。

　　黃體酮膠囊是浙江仙琚制藥股份有限公司的獨家產(chǎn)品，適應癥為先兆流產(chǎn)和習慣性流產(chǎn)、經(jīng)前期緊張綜合癥、無(wú)排卵型功血和無(wú)排卵型閉經(jīng)、與雌激素聯(lián)合使用治療更年期綜合癥。黃體酮軟膠囊，適應癥為用于治療由黃體酮缺乏引起的機能障礙，如排卵機能障礙引起的月經(jīng)失調，痛經(jīng)及經(jīng)前期綜合征，出血(由纖維瘤等所致)，絕經(jīng)前紊亂，絕經(jīng)等，也助于妊娠。

　　外用的黃體酮有Fleetlaboratorieslimited的進(jìn)口產(chǎn)品黃體酮陰道緩釋凝膠，可用于輔助生育技術(shù)中黃體酮的補充治療。兩家國內企業(yè)生產(chǎn)的黃體酮栓，適應癥為用于月經(jīng)失調，如閉經(jīng)和功能性子宮出血、黃體功能不足、先兆流產(chǎn)和習慣性流產(chǎn)(因黃體不足引起者)、經(jīng)前期緊張綜合征的治療。前文提到，最近三年在城市公立醫院化學(xué)藥市場(chǎng)中，外用的黃體酮增速較快，據米內網(wǎng)數據顯示，黃體酮陰道緩釋凝膠每年都以超過(guò)90%的市場(chǎng)份額占據了絕對的優(yōu)勢。

　　市場(chǎng)變革大猜測

　　隨著(zhù)社會(huì )壓力的增大，女性在生理以及生殖問(wèn)題上小毛病隨之增多，相關(guān)藥物的社會(huì )關(guān)注度也越來(lái)越高。隨著(zhù)二胎政策在各地陸續實(shí)施，患者對于黃體酮的需求是將會(huì )日漸增長(cháng)。

　　注射劑有著(zhù)吸收快、快捷方便的優(yōu)勢，但對于劑量的把控目前還是能看到不少缺點(diǎn)。危機也許能變商機，研發(fā)安全性更高的黃體酮注射液或許能成為新的發(fā)展方向，這對于我國婦科用藥市場(chǎng)的發(fā)展都是有利的。

　　口服劑型要通過(guò)消化道吸收，有效成分大部分經(jīng)肝臟代謝分解，生物利用度低，因此患者可能需要更長(cháng)的療程或者需要加大服用的藥量，無(wú)疑會(huì )對腸胃產(chǎn)生一定的影響。最近三年，外用的黃體酮增長(cháng)速度加快，醫生與患者開(kāi)始接受外用的藥物，然而，目前市場(chǎng)上外用的黃體酮既不是基藥也沒(méi)有進(jìn)入醫保。我們期待日后政策能給與更多的鼓勵，未來(lái)的發(fā)展還是可期可待的。