很多化療藥物只能殺死一小部分癌細胞,限制了它們的療效。發(fā)表在4月21日Cell上的最新研究利用活細胞成像，研究p53的動(dòng)力學(xué)水平在化療藥物對腸癌細胞殺傷作用中的效果。

　　p53蛋白的閾值機制

　　在很多類(lèi)型的癌癥中，轉錄因子p53在細胞對化療引起的DNA損傷的反應中起主要作用。DNA損傷的試劑打破了p53和它的轉錄目標以及負調控因子Mdm2之間的作用。增加的p53的量觸發(fā)下游多個(gè)基因的轉錄程序，包括細胞凋亡和細胞周期阻滯。

　　之前的研究已經(jīng)提出了一個(gè)根據p53蛋白的閾值機制。在這些模型中，低水平的p53觸發(fā)細胞周期阻滯，高水平的p53誘導細胞凋亡。最近的研究已經(jīng)表明p53的動(dòng)態(tài)變化在DNA修復和細胞周期基因中起作用，但是個(gè)體細胞的p53動(dòng)態(tài)差異以及這些差異對化療異質(zhì)性反應的潛在影響在本文之前尚未探索。

　　p53動(dòng)態(tài)在化療藥物殺傷作用中的效果

　　所以這篇文章研究了p53動(dòng)態(tài)在化療藥物Cisplatin殺傷作用中的效果。Cisplatin即順鉑，是一種廣泛使用的化療藥物，會(huì )形成DNA的交聯(lián)，對快速生長(cháng)的癌細胞有高度毒性。人結腸癌細胞由中間劑量的Cisplatin處理，顯示不同的反應。一小部分細胞死亡，而其它細胞周期阻滯。

　　通過(guò)對Cisplatin處理的細胞中p53水平的量化，研究人員發(fā)現了一個(gè)細胞凋亡與p53動(dòng)力學(xué)之間的強大聯(lián)系。具體而言，凋亡的細胞比生存的積累p53更早和更快。研究發(fā)現生存下來(lái)或死亡的細胞p53的水平都一樣，這表明了細胞的死亡并不是由一個(gè)固定的p53閾值所確定的。相反的，細胞死亡的可能性取決于時(shí)間和p53的水平。細胞必須到達一個(gè)p53的閾值來(lái)執行凋亡，這個(gè)閾值隨時(shí)間增加。

　　研究結果進(jìn)一步表明細胞凋亡閾值隨著(zhù)時(shí)間而增加并不是由于p53活性的減少。相反的是由于細胞凋亡的抑制劑（IAP）家族基因的上調。增加的IAP表達分別抑制兩個(gè)凋亡途徑。這兩個(gè)途徑由它們是否依賴(lài)caspase-8/Rip1而區分。LCL-161，一個(gè)抑制IAP蛋白的小分子目前在臨床試驗中，可以顯著(zhù)地消除隨時(shí)間帶來(lái)的p53凋亡閾值的增加。

　　提供了新的癌癥治療方法

　　通過(guò)調整蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)水平的療法提供了治療的新機會(huì )。對IAP蛋白動(dòng)態(tài)變化的量化理解，它們在個(gè)體細胞中有怎樣的差異，和p53誘導率相對應的比例，這些對于設計有效的治療方法很重要。例如該文章的研究工作表明由第一輪治療誘導的高IAP蛋白水平會(huì )減少第二輪治療效果的有效性。所以直到IAP蛋白回到基礎水平前，采取一個(gè)藥物空白期再施用其它治療被證明是有益的。

　　這個(gè)研究強調了檢測幾個(gè)關(guān)鍵因子對應化療的動(dòng)態(tài)響應的重要性，這樣可以確定抗性的機制和優(yōu)化組合療法的時(shí)機；指出了p53動(dòng)力學(xué)水平是抗Cisplatin療法的關(guān)鍵節點(diǎn)，顯示了研究個(gè)體細胞行為對設計有效藥物組合的重要性。