一個(gè)備受爭議的研究指出，老年癡呆這一神經(jīng)退行性疾病可能具有傳染性。這一結論引發(fā)學(xué)界熱議。研究者們正努力尋找真相。

　　在過(guò)去的25年中，JohnCollinge一直致力于研究神經(jīng)學(xué)，見(jiàn)過(guò)了數百個(gè)人類(lèi)大腦。但是，2015年1月，他觀(guān)察到了一個(gè)從未見(jiàn)過(guò)的現象。

　　他和團隊其他成員當時(shí)在研究幾名曾接受來(lái)自人類(lèi)尸體的生長(cháng)激素注射的患者的大腦解剖。結果發(fā)現，這些四五十歲的患者腦內存在一種錯誤折疊蛋白——朊蛋白。朊蛋白能引起克雅氏?。–reutzfeldt–Jakobdisease）。但是，在Collinge看來(lái)，這些大腦看起來(lái)非同尋常，原因并不是朊蛋白病造成的損傷，而是另一種受損模式。Collinge指出，很顯然，發(fā)生了一些出乎意料的事情。這些患者腦內有白色斑塊——典型的阿爾茨海默氏癥癥狀。換句話(huà)說(shuō)，這些患者看起來(lái)像年輕人一樣，但患了一個(gè)老人才會(huì )得的病。

　　對于Collinge來(lái)說(shuō)，這引出了一個(gè)令人擔憂(yōu)的結論：這提示了生長(cháng)素注射可以傳播朊蛋白和蛋白斑塊——這是阿茲海默癥可以傳播的首個(gè)證據。如果真是這樣，事情就鬧大了：污染的醫療器械、器官移植、輸血和牙科手術(shù)等常規醫療手術(shù)都有可能能夠把老年癡呆的“種子”——β-淀粉樣蛋白傳染給其他人。

　　Collinge認為自己有責任迅速告知公眾這一事實(shí)。因此，他將這一研究成果發(fā)表在了2015年9月1出版的《自然》（Nature）上，這一研究迅速成為了世界各地的頭條新聞。英國《每日郵報》（DailyMail）針對這一“潛在爆炸性的新研究”，提問(wèn)“你會(huì )感染老年癡呆病嗎？”。Collinge對此非常謹慎。他強調，他們的研究并不意味著(zhù)，阿爾茨海默氏癥實(shí)際上會(huì )傳染。無(wú)論多親近的看護者或者家人，都不會(huì )因為照顧病人而感染老年癡呆。但一些醫療手術(shù)可能在無(wú)意中傳播了β-淀粉樣蛋白。

　　關(guān)于該研究的新聞很快淹沒(méi)在信息的海洋里，但學(xué)界的熱議才剛剛開(kāi)始。淀粉樣蛋白真的會(huì )傳染嗎？如果是這樣的話(huà)，它們能引起老年癡呆嗎？其他涉及錯誤折疊蛋白的類(lèi)似疾病是否也能以類(lèi)似的方式傳播？在過(guò)去的十年中，不斷有證據表明，惡性蛋白（包括β-淀粉樣蛋白和其它能引起多種神經(jīng)退行性疾病，如阿茲海默癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈病的蛋白）與朊蛋白具有類(lèi)似的性質(zhì)，包括可傳染性。Collinge的數據支持了這一理論。

　　盡管這些問(wèn)題很緊急，但它可能需要數年才能找到答案。在Collinge等人的研究啟發(fā)下，多個(gè)實(shí)驗室開(kāi)始尋找大腦解剖中淀粉蛋白類(lèi)似物。今年1月發(fā)表的一個(gè)小型研究報道了一些相關(guān)案例。研究人員也在試圖找出淀粉樣蛋白的真面目，是否存在個(gè)別“品系”的淀粉樣蛋白格外有害。

　　一些研究人員指出，現在就得出結果為時(shí)過(guò)早。他們指出，Collinge研究的患者數量很少，且這些患者死前并沒(méi)有顯示出阿爾茨海默病的癥狀，同時(shí)，老年癡呆的發(fā)生還需要另一種毒蛋白tau。德國神經(jīng)退行性疾病研究中心（GermanCentreforNeurodegenerativeDiseases）的科學(xué)主任PierluigiNicotera表示，我們必須記住，沒(méi)有確鑿的證據表明，淀粉樣蛋白可以傳染，也沒(méi)有證據表明，淀粉樣蛋白會(huì )像朊病毒一樣在大腦中蔓延，可能還有其它生物學(xué)解釋。

　　現在，可靠的答案基本沒(méi)有，憂(yōu)慮倒是有一大堆。懷疑論者擔心，有一天處理危害極小的蛋白質(zhì)也要受到嚴格的生物安全監督。另一些人則認為，危險可能被低估了，科學(xué)家們有責任盡快調查這一危險。瑞士蘇黎世大學(xué)醫院的朊蛋白和淀粉樣蛋白研究者AdrianoAguzzi表示，在他看來(lái)，所有的淀粉樣蛋白在證據確鑿之前，都應該被認為是危險的。

　　危險折疊

　　幾十年前，人們難以想象，在沒(méi)有遺傳背景或其它可以自我復制方式的情況下，能導致傳染病。但1982年，這一想法徹底改變。當時(shí)，現在工作于加利福尼亞大學(xué)的StanleyPrusiner證明了，朊蛋白能致病。Prusiner表明，朊蛋白（PrP）可以以正常形式存在，也可以以錯誤折疊形式存在，這種情況下，它具有傳染性。錯誤折疊的朊蛋白能使正常朊蛋白也發(fā)生折疊錯誤，產(chǎn)生級聯(lián)效應，最終殺死細胞。它能引起羊瘙癢病、瘋牛病，以及人類(lèi)的克雅氏病。

　　Prusiner等人也研究了朊病毒如何傳播。他們發(fā)現，為健康動(dòng)物注射含有朊病毒病的腦提取物，能引發(fā)疾病。這些朊病毒傳染性非常強，某些情況下，僅僅食用含有該蛋白的食物，就能患病。例如，研究者們認為，英國多例變異型克雅氏病就是因為患者食用了瘋牛病牛肉。

　　此后，科學(xué)家們已經(jīng)認識到，多種神經(jīng)退行性疾病都與錯誤折疊蛋白有關(guān)，包括阿茲海默癥中的淀粉蛋白和tau蛋白，以及帕金森病中的α-突觸核蛋白。結構生物學(xué)家把這些錯誤折疊蛋白統稱(chēng)為淀粉肽（amyloids）。β-淀粉蛋白會(huì )形成白色的斑塊，tau形成線(xiàn)狀，α-突觸核蛋白形成纖維蛋白沉淀。

　　阿茲海默癥是一種常見(jiàn)于老人的疾病，有多種誘因。

　　十多年前，這些相似性促使德國蒂賓根大學(xué)（UniversityofTübingen）的神經(jīng)科學(xué)家MathiasJucker開(kāi)展了這樣一項研究：對小鼠注射含有錯誤折疊的淀粉樣蛋白的腦提取物，是否能引起小鼠腦內異常折疊蛋白的聚集。他發(fā)現，的確如此，并且將其注射到肌肉里，效果也相同。Jucker因此認為，如果淀粉蛋白進(jìn)入人的大腦，也會(huì )引起相同的效果，造成錯誤折疊蛋白聚集。

　　Jucker的研究在當時(shí)并沒(méi)有引起足夠的重視，原因是Jucker并沒(méi)有搞清楚一個(gè)患者腦內的淀粉樣蛋白如何能進(jìn)入另一個(gè)人的大腦。為了研究這一問(wèn)題，需要對一組接受過(guò)來(lái)自他人體內物質(zhì)注射的個(gè)體作為受試者，對他們的大腦進(jìn)行詳細的檢查，最好是在還比較年輕的時(shí)候，還沒(méi)發(fā)生阿茲海默癥初期癥狀的時(shí)候，進(jìn)行檢查。

　　克雅氏病患者的大腦提供了這樣的機會(huì )。在1985年至1958年間，全世界約有30000人接受了來(lái)自成人垂體腺的生長(cháng)激素注射，以治療生長(cháng)發(fā)育問(wèn)題。一些生長(cháng)激素受到了朊病毒的污染。與所有的朊病毒疾病一樣，克雅氏病有很長(cháng)的潛伏期，但一旦它蔓延到全腦，會(huì )很快破壞所有組織，一般患者在40多歲時(shí)發(fā)病。根據2012年的統計，全世界有226人死于受朊病毒污染的生長(cháng)激素制劑引起的克雅氏病。

　　Collinge并沒(méi)有著(zhù)手研究朊蛋白與老年癡呆癥的聯(lián)系。英國國家醫療服務(wù)系統國家阮病毒診所（NHSNationalPrionClinic）承擔了這項工作。他們對70%的死于朊病毒相關(guān)疾病的患者進(jìn)行腦解剖。研究者們會(huì )尋找這些大腦中的所有淀粉樣蛋白，并將其與朊蛋白區分開(kāi)來(lái)。這一研究發(fā)現，很多死于克雅氏病的患者腦內灰質(zhì)和腦血管中存在明顯的淀粉樣病變。

　　看到這些有淀粉樣病變的大腦時(shí)，Collinge就知道風(fēng)暴要來(lái)了。一方面，他需要提醒公眾，老年癡呆可能通過(guò)醫療手術(shù)傳染的風(fēng)險，另一方面，他不希望引起不必要的恐慌。他草擬了一份措辭謹慎的新聞稿，通過(guò)國家朊病毒中心發(fā)布，建立了針對接受過(guò)生長(cháng)激素注射治療患者的熱線(xiàn)。但出人意料的是，這一研究成果并沒(méi)有發(fā)生恐慌：除了一個(gè)或兩個(gè)博人眼球的頭條新聞外，大部分新聞措辭非常謹慎，并且大概只有10個(gè)人撥打過(guò)該熱線(xiàn)。

　　然而，對于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這篇論文簡(jiǎn)直吹響了戰爭的號角。凱斯西儲大學(xué)（CaseWesternReserveUniversity）國家朊蛋白疾病病情管制中心（NationalPrionDiseasePathologySurveillanceCenter）的主任JiriSafar指出，文章一發(fā)表，他們就意識到這對健康的影響。因此開(kāi)始收集圖像和患者組織的石蠟塊。與很多學(xué)者一樣，Safar也擔心由于醫療操作導致淀粉樣蛋白的傳播。為此，他檢測了該中心的腦片庫，看看這些腦片中，是否包含了惡性淀粉樣病變。

　　答案還未揭曉。Safar表示，研究全美國的腦片樣本恐怕不易，他現在在研究國家衛生機構（NationalInstitutesofHealth）和疾病預防控制中心（CentersforDiseaseControlandPrevention）的大腦解剖。法國巴黎薩伯特慈善醫院（Pitié-SalpêtrièreHospital）的CharlesDuyckaerts現在正在研究24名患者的腦部組織，今年下半年可能出結果。

　　另一項研究指出，另外228例克雅氏病是由移植來(lái)自尸體的受朊病毒污染的硬腦膜——包裹大腦的雙層膜——引起的。直到上世紀90年代末期，硬腦膜移植是腦手術(shù)中的常規手段。該研究于在1月發(fā)表，由蘇黎世大學(xué)醫院（UniversityHospitalZurich）國家朊病毒疾病參考中心（NationalPrionDiseasesReferenceCenter）的HerbertBudka等人完成。他們研究了7例來(lái)自瑞士和奧地利的大腦，其中有5位患者的灰質(zhì)和血管中存在淀粉樣蛋白沉積。日本金澤大學(xué)（KanazawaUniversity）早發(fā)性癡呆研究者M(jìn)asahitoYamada也在研究大量類(lèi)似疾病患者的腦片。他表示，他研究的16個(gè)大腦血管中出現異常高水平的淀粉蛋白沉淀。

　　然而，這樣的案例研究只能間接證明，β-淀粉蛋白可在手術(shù)治療過(guò)程中傳播。他們無(wú)法排除這種可能性：淀粉樣病變是由手術(shù)本身或患者本身的身體條件引起的。更確鑿的證據需要檢驗生長(cháng)激素和硬腦膜制備是否包含傳染性的淀粉樣蛋白，然后將這些試劑注射到動(dòng)物體內，觀(guān)察其是否引起疾病。然而，大部分的試劑早就找不到了（因為現在不使用從尸體獲取的生長(cháng)激素和硬腦膜）。Collinge有一些由英國衛生部（UKDepartmentofHealth）儲存的原始生長(cháng)激素樣本，他打算分析樣本中是否存在淀粉樣蛋白，并將其注射到小鼠體內。他表示，這項工作將需要幾年時(shí)間才能完成。

　　懷疑的種子

　　還有另一個(gè)問(wèn)題：沒(méi)有人知道作為“種子”的淀粉蛋白的大小和形態(tài)。Jucker在于克雅氏病無(wú)關(guān)的人類(lèi)大腦組織中尋找這些疾病之源。Bonn的一個(gè)小組收集了700多個(gè)在過(guò)去25年接受過(guò)癲癇誘發(fā)組織切除手術(shù)的患者樣本。Jucker表示，這是最好的人類(lèi)腦組織來(lái)源。他計劃在顯微鏡下仔細尋找任何微小的團塊，或β-淀粉蛋白疑似物。該小組還定期記錄了患者手術(shù)前后的認知技能，如語(yǔ)言和記憶能力。這便于探索β-淀粉蛋白的存在與患者認知功能之間的聯(lián)系。

　　科學(xué)家已經(jīng)知道，tau和α-突觸核蛋白可以誘導小鼠出現神經(jīng)退行性疾病癥狀。2012年的兩項研究中，科學(xué)家們給工程化的帕金森疾病模型小鼠大腦注射α-突觸核蛋白纖維，這引發(fā)了帕金森病的早期癥狀和發(fā)作，并最終導致動(dòng)物死亡。另外一項研究表明，對正常小鼠注射類(lèi)似物質(zhì)，也能誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的一些典型癥狀，并且小鼠變遲鈍了。對人類(lèi)來(lái)說(shuō)，α-突觸核蛋白可能并沒(méi)有這么強的作用——神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型和人類(lèi)的真實(shí)情況有些差異。但科學(xué)家們仍然需要認真對待這種可能性，畢竟如果這些蛋白能傳染疾病，以后的手術(shù)就需要非常小心了。

　　如果老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病真的可能傳染，后果非常嚴重。淀粉樣蛋白附著(zhù)在金屬手術(shù)器械上，正常的滅菌操作無(wú)法使其失活，因此易在手術(shù)中傳播。這些“種子”可能在體內潛伏幾年或幾十年，才擴散到斑塊，或許與其它病理條件一起促成老年癡呆癥的發(fā)生。腦血管中的淀粉樣斑塊又會(huì )帶來(lái)另一種風(fēng)險，因為它們增加了血管壁破裂的風(fēng)險，導致中風(fēng)的發(fā)生。

　　但是，如果常規醫療程序真的增加了神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，為什么之前沒(méi)有檢測到？帝國理工學(xué)院（ImperialCollegeLondon）的流行病學(xué)家RoyAnderson表示，以往的流行病學(xué)研究不一定能檢測到這一風(fēng)險。他表示，正確的流行病學(xué)研究還沒(méi)有完成。他們需要非常大的和完善的阿茲海默癥患者數據庫，其中包括有關(guān)的癥狀發(fā)展和解剖數據的信息。他的團隊現在正在研究少數可靠的數據庫，找到手術(shù)和阿茲海默癥的聯(lián)系。他認為，目前的患者數量太少，不足以得出結論，但隨著(zhù)數據庫的增長(cháng)，可能會(huì )得到更確切的答案。

　　面對如此多的不確定性，一些研究人員和公共衛生機構都采取了觀(guān)望態(tài)度。Nicotera表示，這個(gè)故事才剛剛開(kāi)始，一旦有新的信息出現，我們需要研究相關(guān)機制。瑞典疾控中心和歐洲疾病預防中心（EuropeanCentreforDiseasePrevention）表示，他們會(huì )高度關(guān)注這個(gè)話(huà)題。

　　如果進(jìn)一步的研究證實(shí)，常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病是傳染性的，那該怎么辦？一個(gè)當務(wù)之急是醫療和手術(shù)器械的嚴格消毒程序，使用高溫和強效化學(xué)品破壞朊病毒。Aguzzi表示，資助機構應該呼吁研究開(kāi)發(fā)廉價(jià)、簡(jiǎn)單的消毒方法。這是目前迫切需要的。他還擔心研究淀粉樣蛋白特別是α-突觸核蛋白的學(xué)者的安全。他指出，他做過(guò)噩夢(mèng)，夢(mèng)見(jiàn)他們實(shí)驗室有人患了帕金森病。鑒于現在情況不明確，但他們首先要保護研究人員。

　　尋找致病株

　　朊病毒和其它淀粉樣蛋白之間的相似性為其它研究領(lǐng)域指明了方向。朊蛋白有多種存在形式，有著(zhù)相同的氨基酸序列，但因為錯誤折疊的方式不同，具有不同的行為模式和功能。在上世紀90年代，英國爆發(fā)的克雅氏病能追溯到瘋牛病牛肉，原因是其中含有的朊蛋白是同一種。

　　在過(guò)去的幾年中，對動(dòng)物的研究表明，存在不同形式的β淀粉樣蛋白和α突觸核蛋白。2013年一篇具有里程碑意義的論文指出，具有不同3D結構的β淀粉蛋白與兩個(gè)老年癡呆患者疾病病程不同有關(guān)。這篇論文的第一作者是國家糖尿病與消化系統疾病研究所（NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases）的RobertTycko，他現在致力于尋找更多類(lèi)似病人的大腦樣本。

　　巴黎-薩克雷神經(jīng)科學(xué)研究所（Paris-SaclayInstituteofNeuroscience）的生物物理學(xué)家RonaldMelki致力于鑒別α-突觸核蛋白的不同種類(lèi)。他表示，了解淀粉樣蛋白的結構有助于小分子與淀粉蛋白結合，阻斷其作用。他的實(shí)驗室的研究方向是設計靶向淀粉蛋白的小肽，模擬“伴侶分子”，與蛋白結合，幫助其正確折疊。Melki設計的小肽能與淀粉樣蛋白結合，阻止淀粉樣蛋白異常聚集。

　　在研究界，Collinge引起的爭議更多歸結于語(yǔ)義學(xué)。一些科學(xué)家不愿意使用任何與“朊病毒”類(lèi)似的字眼來(lái)形容與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的淀粉蛋白——朊病毒導致的疾病通常具有很高傳染性和致命性。哈佛醫學(xué)院（HarvardMedicalSchool）的阿茲海默癥研究者BradHyman指出，公眾聞“朊病毒”而色變，盡管朊病毒本身可能沒(méi)有那么可怕，但它對公眾的影響是巨大的。“我的一位病人告訴我，她的老公從媒體上讀到了阿茲海默氏癥可能與朊病毒相關(guān)的信息后，就再也沒(méi)有抱過(guò)她。這讓我感到悲哀。”

　　然而，其他人認為，把朊病毒和其它淀粉蛋白等錯誤折疊蛋白歸結成一類(lèi)非常有用。這意味著(zhù)，研究朊病毒疾病和神經(jīng)退行性疾病的研究人員，現在發(fā)現他們研究的是類(lèi)似的問(wèn)題。

　　盡管我們并不確定答案是什么，但這兩個(gè)領(lǐng)域目前都面臨恐慌。Jucker半開(kāi)玩笑地說(shuō)，他可以想象在未來(lái)，人們會(huì )每隔十年左右，會(huì )去一次醫院，然后使用抗體把腦子里的淀粉蛋白給清除掉。