導語(yǔ)：隨著(zhù)中國人口老齡化趨勢加重，阿爾茲海默癥（AD）也越來(lái)越多地困擾著(zhù)人們，不僅使人們自身生活質(zhì)量下降，更加重了家庭及國家的負擔。對此，在全球范圍內，各國的研究人員都在加快其研究步伐。
而在不久前，我國一位學(xué)者的一篇研究論文將阿爾茲海默癥（AD）的治療上升到前所未有的高度。在此之前關(guān)于A(yíng)D的研究雖多，卻都沒(méi)有很大的突破。而此項研究的通訊作者景乃禾教授對于A(yíng)D的
干細胞療法讓我們對于干細胞研究的認識和了解更加深刻。其研究結果在國際上也是得到了生物領(lǐng)域的認可。為此，轉化醫學(xué)網(wǎng)特別邀請到景乃禾教授為我們講一講關(guān)于阿爾茲海默癥的研究。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：景乃禾教授，您好！非常感謝您接受本次訪(fǎng)談。請問(wèn)，您是什么時(shí)候開(kāi)始對阿爾茲海默癥（AD）進(jìn)行研究的？
景乃禾教授：其實(shí)，我以前是做胚胎和神經(jīng)
發(fā)育研究的。發(fā)育生物學(xué)本身就和人類(lèi)健康相關(guān)，所以，我就覺(jué)得做生物學(xué)研究還是要和人類(lèi)健康相關(guān)。大概從1998年我們就開(kāi)始做與阿爾茲海默癥相關(guān)的研究，到2003年我們發(fā)表了一篇關(guān)于阿爾茲海默癥（AD）的論文。這篇論文主要是講，我們發(fā)現了一個(gè)阿爾茲海默癥相關(guān)APP基因新的剪接體。AD的病因研究是一個(gè)世界級的難題，在世界上有很多的公司和機構投入大量的人力物力，但是沒(méi)有明顯的突破。因為到目前為止，AD無(wú)藥可治，現在已有的
藥物也只能起到一定程度的減緩作用。因此，我一直在思考一個(gè)問(wèn)題：我的團隊怎樣能夠把干細胞研究與AD疾病的治療聯(lián)系在一起，有沒(méi)有可能通過(guò)干細胞的方法找到治療AD的途徑？前幾天，我在濟南參加一個(gè)眼科基礎研究大會(huì )還在講這個(gè)問(wèn)題。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：為什么會(huì )選擇AD干細胞治療這個(gè)研究課題？
景乃禾教授：其實(shí)關(guān)于A(yíng)D干細胞治療的想法起始于大約十年前。那時(shí)，在浙江參加一個(gè)神經(jīng)科學(xué)的學(xué)術(shù)會(huì )議，第三軍醫大學(xué)的一個(gè)老師就在會(huì )議上提到想要做AD病的干細胞治療。然而在當時(shí)，我覺(jué)得這個(gè)想法是不可行的。對于神經(jīng)退行性疾病的干細胞治療，人們主要考慮的是帕金森病，因為帕金森病是由腦內黑質(zhì)區多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，引起紋狀體多巴胺含量顯著(zhù)性減少而致病。因此，將多能干細胞誘導到特定腦區的多巴胺能神經(jīng)元就有可能治療帕金森病。但是，即使這樣，從上世紀八九十年代開(kāi)始的十多年間，國際上用人胚胎神經(jīng)干細胞來(lái)治療帕金森病的臨床實(shí)驗還是失敗了。目前，人們正在進(jìn)行多能干細胞誘導的多巴胺能神經(jīng)元前體細胞來(lái)做治療帕金森病的臨床實(shí)驗。對AD的干細胞治療來(lái)說(shuō)，由于A(yíng)D是一種廣泛性腦內神經(jīng)元死亡的疾病，因此人們普遍懷疑這類(lèi)疾病是否適合用干細胞來(lái)治療。
在當時(shí)，我也是覺(jué)得AD是不大適合用干細胞來(lái)治療的。因為有問(wèn)題，所以有挑戰。因為大家都不認可（包括我自己），我就逆其道而行之，決定嘗試用干細胞治療AD疾病。這也算對自己固有思維的一個(gè)宣戰。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：在A(yíng)D干細胞治療研究中有哪些困難與挑戰？
景乃禾教授：大家可能知道在A(yíng)D病因中有一個(gè)“乙酰膽堿”假說(shuō)。目前現有的AD藥物，80%都與乙酰膽堿代謝有關(guān)。這就說(shuō)明乙酰膽堿能神經(jīng)元的缺失在A(yíng)D病中是非常重要的一個(gè)因素。因此我們就思考：能否把多能干細胞誘導成特定的乙酰膽堿能神經(jīng)元，從而達到臨床治療AD的目的。在人類(lèi)中樞神經(jīng)系統中主要有兩大類(lèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元，一類(lèi)是在大腦腹側前腦位置，稱(chēng)腹側前腦乙酰膽堿能神經(jīng)元，另一類(lèi)是脊髓中的運動(dòng)神經(jīng)元。腹側前腦區域是AD病人神經(jīng)元首先降解的區域，而且這種乙酰膽堿能神經(jīng)元與人類(lèi)的認知功能及學(xué)習記憶能力都有重要的聯(lián)系。
對此，我們面臨的第一個(gè)挑戰就是：誘導多能干細胞分化為特定腦區的特定神經(jīng)元亞型。通過(guò)模擬體內特定神經(jīng)元發(fā)育分化的因素，如干細胞微環(huán)境等，我們就可以在體外特定誘導多能干細胞分化為腹側前腦乙酰膽堿能神經(jīng)元。之后，我們對這些誘導的神經(jīng)元進(jìn)行體外功能分析，如：分泌乙酰膽堿的能力、電生理的活動(dòng)等，研究顯示結果不錯。
我們又進(jìn)一步利用AD病的小鼠模型，這種模型是通過(guò)將人的AD突變基因轉到小鼠體內，使這些小鼠呈現AD疾病的癥狀。我們將誘導的細胞注射入小鼠腹側前腦區域。幾個(gè)月后我們發(fā)現，注射了腹側前腦乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細胞的模型小鼠，它們的學(xué)習、記憶等行為學(xué)能力得到了一定程度的改善。將誘導的多能干細胞用于進(jìn)行細胞替代治療，需要考慮這樣幾個(gè)問(wèn)題：1、干細胞治療的安全性，也就是說(shuō)移植的細胞不能引起其它的疾病，如腫瘤等；2、移植細胞的功能性整合，也就是說(shuō)移植的細胞是否能有效的整合入損傷的組織或器官中，并能發(fā)揮相應的功能。對于我們的研究來(lái)說(shuō)，就是移植的神經(jīng)元前體細胞是否能與模型動(dòng)物腦內原有的神經(jīng)細胞建立聯(lián)系，并能發(fā)揮一定的功能。當我們對移植細胞的小鼠腦進(jìn)行切片觀(guān)察后發(fā)現，移植細胞的存活狀況不錯。同時(shí)，電生理實(shí)驗也證明這些細胞具有成熟的電生理功能；免疫電鏡觀(guān)察發(fā)現，移植的細胞與模型動(dòng)物腦內的神經(jīng)元可以建立功能性聯(lián)系。
接下來(lái)，我們開(kāi)始進(jìn)行人多能干細胞相關(guān)的實(shí)驗。原來(lái)，大家都覺(jué)得小鼠和人很像，但實(shí)際上小鼠和人有很大差別。我們將人的多能干細胞誘導到相似的腹側前腦乙酰膽堿能神經(jīng)元，并將其前體細胞移植入AD模型小鼠的腦中。我們發(fā)現，移植的人多能干細胞來(lái)源的神經(jīng)細胞由于免疫排斥反應，在小鼠腦內存活率很低。這是一個(gè)普遍現象，國內國外很多實(shí)驗室都觀(guān)察到這種現象。但從存活的細胞來(lái)看，達到了預期的效果，即我們移植的人源腹側前腦乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細胞可以在模型動(dòng)物腦內分化為腹側前腦乙酰膽堿能神經(jīng)元。那么接下來(lái)的問(wèn)題就是找到合適的AD動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行后續實(shí)驗。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：如果通過(guò)干細胞治療AD，那么打入的這種誘導干細胞是否會(huì )出現過(guò)度治療或治療不足的情況？
景乃禾教授：這個(gè)問(wèn)題提的很好。治療過(guò)度，即干細胞過(guò)度分化，或治療跟不上神經(jīng)元死亡步伐，即治療不足的情況是存在的。但目前為止，研究還沒(méi)有進(jìn)行到這一步，這些都是將在未來(lái)研究中需要解決的問(wèn)題。目前的干細胞治療應用于臨床人體試驗還有許多不足。這需要考慮到安全性問(wèn)題，需要臨床級別的細胞，這種細胞從培養到分化都需要在特殊的環(huán)境中完成。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：在A(yíng)D疾病的干細胞治療研究上，與國外相比，我國的研究是怎樣的一個(gè)狀態(tài)？
景乃禾教授：實(shí)際上，國際上AD的干細胞治療研究并不多，我國目前也算是領(lǐng)先狀態(tài)。另外我們也在與醫院進(jìn)行合作，將AD病人的血液拿來(lái)建成誘導多能干細胞，試圖建立AD疾病細胞模型，這些細胞模型將來(lái)可能可以用來(lái)篩選相關(guān)疾病的治療藥物。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：在全球范圍內，引起AD疾病的基因突變位點(diǎn)是否一致？
景乃禾教授：目前家族
遺傳性AD中，差不多有3、4個(gè)基因位點(diǎn)是確定的，但僅占整個(gè)AD患者群體的5%以下，甚至只有1%。這些患者發(fā)病年齡較早，大概在60歲之前。而95%以上的AD，我們也稱(chēng)之為散發(fā)性AD，這些人群的發(fā)病年齡要遲一些，大概在60歲之后。對于這些散發(fā)性AD，目前有一個(gè)基因APOE4與環(huán)境有一定的聯(lián)系。除了這個(gè)基因，還有很多候選基因，但這些候選基因基本上都沒(méi)有得到確認。另外，AD疾病發(fā)展時(shí)間較長(cháng)，可能在出現明顯癥狀之前的15-20年就已經(jīng)開(kāi)始出現問(wèn)題。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：因為AD發(fā)病時(shí)間與發(fā)現時(shí)間相隔很長(cháng)，如果在一開(kāi)始發(fā)病就能及時(shí)發(fā)現，那對于A(yíng)D疾病的控制應該能起到很好的效果吧？
景乃禾教授：對，如果能發(fā)現AD早期的生物指標，那將是很大的一個(gè)發(fā)現。我國有科學(xué)家在進(jìn)行這方面的探索，如果這種生物指標真的被發(fā)現，這將對AD早期發(fā)現與治療帶來(lái)極大的利好。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：上個(gè)月，衛計委成立國家干細胞臨床研究管理小組。您認為管理小組的成立將對中國干細胞研究產(chǎn)生怎樣的影響？
景乃禾教授：干細胞臨床研究的管理確實(shí)是一個(gè)大問(wèn)題。多年前，國家對這塊的管理
不夠，現在已有了很大的改善?，F在，國際上干細胞研究及臨床轉化發(fā)展迅速，我國也提出了相應的一些政策來(lái)加強干細胞臨床應用的管理，這對于干細胞研究將會(huì )起到很好的規范作用。
另外，轉化醫學(xué)網(wǎng)了解到景乃禾教授將作為演講嘉賓參加“上海國際精準醫學(xué)高峰論壇”。對此，他表示中國精準醫學(xué)的實(shí)現離不開(kāi)干細胞研究，干細胞的發(fā)展將促進(jìn)中國精準醫學(xué)的發(fā)展。愿我們一起努力，推動(dòng)人類(lèi)健康事業(yè)。
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