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如何利用腫瘤缺氧微環(huán)境殺死腫瘤

2017-12-19 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:缺氧微環(huán)境是腫瘤的一個(gè)代表性特點(diǎn),在這一微環(huán)境中腫瘤生長(cháng)、轉移以及對藥物和放射治療的抵抗能力都得到了大幅提高

 

 
  腫瘤組織內,腫瘤細胞失控性生長(cháng)和增殖消耗大量的營(yíng)養和氧氣,其內部不能及時(shí)、有效的建立新生血管網(wǎng),或新生血管網(wǎng)的結構和功能異常,存在暫時(shí)性封閉或“盲端”;并且通透性較高,液體外滲至組織間隙導致血流黏滯阻力增加。
 
  細胞的生長(cháng)和增殖有賴(lài)于充分的氧氣和能量供應。在供氧量正常的組織中,細胞的能量來(lái)源約90%依賴(lài)于線(xiàn)粒體的有氧氧化,僅有10%來(lái)源于葡萄糖酵解,因為后者的能量產(chǎn)生效率較低(僅為有氧氧化的5%)。然而,腫瘤組織內,腫瘤細胞失控性生長(cháng)和增殖消耗大量的營(yíng)養和氧氣,其內部不能及時(shí)、有效的建立新生血管網(wǎng),或新生血管網(wǎng)的結構和功能異常,存在暫時(shí)性封閉或“盲端”;并且通透性較高,液體外滲至組織間隙導致血流黏滯阻力增加。這些因素使腫瘤內部血流減少,氧的供應遠少于氧的需求,腫瘤細胞處于急性(灌注缺乏)或慢性(彌散障礙)缺氧狀態(tài)。此外,惡性腫瘤的自身進(jìn)程以及抗腫瘤治療所造成的貧血亦加劇了腫瘤的缺氧,腫瘤內部缺氧微環(huán)境由此產(chǎn)生。
 
  絕大多數實(shí)體瘤內存在缺氧微環(huán)境。腫瘤缺氧微環(huán)境影響腫瘤細胞的基因表型,激活新生血管生成因子包括血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)促進(jìn)腫瘤新生成,上調腫瘤細胞能量代謝以進(jìn)行的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)和多種糖酵解酶,促進(jìn)腫瘤細胞無(wú)氧酵解。缺氧進(jìn)一步加劇了腫瘤細胞基因的不穩定性并激活一些腫瘤生存因子,造成腫瘤對化療和放療的耐受,促進(jìn)了腫瘤的轉移。因此,腫瘤缺氧微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預后和轉移,以及治療的效果密切相關(guān),而對這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)成為尋找癌癥新治療方法的熱點(diǎn)。
 
  缺氧條件下,腫瘤細胞中的一些酶類(lèi)會(huì )被激活,某些藥物可被這些酶類(lèi)降解,導致其所連接的藥物釋放,而在正常條件下,這些藥物會(huì )被氧自由基氧化還原為過(guò)氧化物,以上機制構成了藥物前體選擇性殺傷缺氧腫瘤細胞的基礎。TH-302是一種具有代表性的藥物前體,它是由二硝基咪唑與Br-IPM共價(jià)結合構成,缺氧條件下,二硝基咪唑會(huì )被不可逆降解,Br-IPM釋放,抑制DNA的交互鏈接。Vasilios等發(fā)現,將TH-302與多柔比星聯(lián)合應用可明顯抑制骨肉瘤的生長(cháng)和肺轉移。此外,Takakusagi等利用丙酮酸鹽加重腫瘤缺氧程度也會(huì )顯著(zhù)增強TH-302的抗腫瘤效果。但是由于缺氧微環(huán)境中的腫瘤細胞多遠離正常血管,這會(huì )影響到藥物前體達到有效濃度,如何增加藥物向缺氧區域的富集是亟需解決的難題。
 
  血管結構異常是形成腫瘤缺氧微環(huán)境的一個(gè)重要原因。在正常組織中,由于促血管信號和抗血管信號之間存在動(dòng)態(tài)平衡,所以血管能夠維持正常結構。而在腫瘤組織中,這一平衡被打破,導致血管在結構和功能上都出現了異常,腫瘤血液灌注量下降,引起微環(huán)境中PO2的降低;缺氧微環(huán)境會(huì )使腫瘤的惡性程度提高并能降低腫瘤對各種治療方法的敏感度。因此,在抑制血管形成的同時(shí)對血管結構進(jìn)行修復是一種可行的促進(jìn)腫瘤血管正?;闹委煵呗?。某些抗血管生成藥物可將未成熟或存在結構異常的腫瘤血管清除,并對剩余血管進(jìn)行修復使其結構上更接近于正常血管,這樣即可有效增加腫瘤中血液的灌注能力,降低腫瘤微環(huán)境缺氧程度,同時(shí)也能增強腫瘤免疫反應。如Sorensen等研究發(fā)現,合理的應用西地尼布可明顯修復惡性膠質(zhì)瘤異常血管,增加血供,緩解缺氧,從而使患者獲得良好預后。此外,血管的正?;灿欣?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.gunswipe.com/nrzl/zlzhiliao/xiyizl/' target='_blank'>化療藥物的輸送,血管內皮細胞生長(cháng)因子受體2(VEGFR2)的抗體DC101便是一種代表性藥物,其可通過(guò)修復腫瘤血管漏洞、增加周細胞的覆蓋,使小分子藥物能夠更多的輸送到腫瘤部位,不僅如此,它還能夠通過(guò)血管的正?;?,顯著(zhù)減弱腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用。
 
  缺氧微環(huán)境是腫瘤的一個(gè)代表性特點(diǎn),在這一微環(huán)境中腫瘤生長(cháng)、轉移以及對藥物和放射治療的抵抗能力都得到了大幅提高。同時(shí),缺氧也使得腫瘤信號通路更加錯綜復雜,但這也意味著(zhù)有更多的機會(huì )尋找到有效的作用靶點(diǎn)。從目前研究來(lái)看,單純只針對缺氧微環(huán)境某一方面進(jìn)行干預,并不能起到理想的抗腫瘤效果,如何利用多種藥物從各個(gè)方面對腫瘤缺氧微環(huán)境進(jìn)行干預,發(fā)揮最佳抗腫瘤效果的同時(shí)減少藥物的用量和不良反應是未來(lái)需要努力的方向。
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