支氣管擴張抗生素的選擇與用藥時(shí)機

　　2010年，英國胸科學(xué)會(huì )出版了非囊性纖維化（非 CF）性支氣管擴張癥患者的診治指南。2012年，大量的研究為非 CF性支氣管擴張癥的抗生素應用提供了依據，包括大環(huán)內酯類(lèi)、吸入氨基糖苷類(lèi)和吸入的氟喹諾酮類(lèi)抗生素。但是，這些研究尚處于初始階段，多項 3期臨床研究正在對相關(guān)的抗生素在非 CF性支擴中的應用的療效和安全性進(jìn)行進(jìn)一步的評價(jià)。

　　來(lái)自美國華盛頓 Georgetown大學(xué)的 Donnell教授撰寫(xiě)了一篇綜述，對近期支擴抗生素治療的用藥指征和藥物選擇相關(guān)文獻進(jìn)行全面總結，發(fā)表在 Curr Opin Pulm Med雜志上。

　　概述

　　非囊性纖維化性支氣管擴張癥（簡(jiǎn)稱(chēng)支擴），患病率日漸增高，據統計，在美國，每 10萬(wàn)名美國人中就有 52人患有此病。盡管支擴在所有年齡段、各種族和不同性別中均可發(fā)病，但其發(fā)病率隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增加，且多見(jiàn)于女性，帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟負擔。

　　支擴的發(fā)病機制被認為是氣道感染和炎癥之間的惡性循環(huán)，從而引起氣道結構性破壞，甚至會(huì )累及肺實(shí)質(zhì)。全身性疾病也會(huì )引發(fā)支擴，但更多時(shí)候是由于患者早前的肺部感染導致的結構性改變或不明原因引起。部分慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者行影像學(xué)檢查可發(fā)現支擴的影像學(xué)改變。

　　支擴診斷主要依據為高分辨CT的典型影像學(xué)改變，其自然病程差異較大。提示預后較差的指標包括年齡較大、低BMI和出現銅綠假單胞菌感染。近期，Chalmers等制定了支擴嚴重程度指數并對其效力進(jìn)行了驗證，這一方法有助識別患者的死亡風(fēng)險、判斷是否需要住院治療和/或是否需要頻繁治療急性加重。

　　無(wú)論是病情穩定還是急性加重，支擴患者肺部感染的微生物種類(lèi)繁多。Tunney等證實(shí)，無(wú)論是穩定期、急性加重還是急性加重緩解后，采用分子學(xué)檢測方法，均可在支擴患者的痰中檢測到厭氧菌和需氧菌感染，其中主要細菌為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、普雷沃菌和韋榮球菌。而采用傳統的細菌培養方法則可發(fā)現卡他莫拉菌、肺炎球菌和金黃葡萄球菌。

　　支擴治療

　　英國胸科學(xué)會(huì )的指南中推薦常規療法治療支氣管擴張：患者教育，氣道分泌物清除（包括運動(dòng)、理療和藥物治療），氣道藥物治療（支氣管舒張劑和抗炎治療），抗感染治療，必要時(shí)行手術(shù)切除。應依據疾病的嚴重程度、感染的病原菌種類(lèi)、癥狀的發(fā)生頻率、以及是否有能夠治療的合并癥來(lái)實(shí)施個(gè)體化治療。通常采用階梯式的治療方法。

　　無(wú)論是慢性期還是急性加重期的治療，抗生素都必不可少?？垢腥局委熜枰槍μ囟ú≡w，做到有的放矢，因此行痰標本培養來(lái)明確感染的病原體和其對相應抗生素的易感性相當重要。近期一項研究證實(shí)，支擴患者氣道細菌負荷量大于氣道和全身性炎癥有關(guān)，短期和長(cháng)期的抗生素治療均能降低炎癥指標。

　　抗感染治療指征

　　多種因素決定了支擴患者初始抗生素治療的時(shí)機。其中最重要的為患者咳嗽的嚴重程度和頻率、痰量和痰的性狀、是否出現咯血和急性加重的嚴重程度和頻率。若患者檢測到銅綠假單胞菌或非結核分支桿菌感染時(shí)，醫生應該開(kāi)始抗感染治療。

　　抗生素既可作為慢性期治療的一部分，也可僅用于急性期治療。也有少量文獻報道，在首次檢測出銅綠假單胞菌或 MRSA時(shí)，即開(kāi)始抗生素治療以清除上述兩種細菌的感染。

　　抗生素用于慢性期治療

　　多種抗生素均可長(cháng)期用于支擴治療。

　　1. 大環(huán)內酯類(lèi)

　　4項大型的臨床研究（3項成人，1項兒童）表明，無(wú)論患者存在哪種病原菌感染，長(cháng)期大環(huán)內酯類(lèi)抗生素治療均可使支擴患者獲益，減少其急性加重次數，而大環(huán)內酯類(lèi)藥物的免疫調節作用似乎比其抗感染作用更為重要。

　　一項旨在探討大環(huán)內酯類(lèi)藥物（阿奇霉素）減少支擴急性加重療效的研究（EMBRACE）中，141例受試者隨機接受阿奇霉素或安慰劑治療 6個(gè)月，用藥劑量為 500mg，每周 3次，結果表明，阿奇霉素組急性加重的次數減少了 62%。

　　另有研究表明，每日服用阿奇霉素 250mg，持續 1年，也可減少急性加重次數，還能夠提高支擴患者的生活質(zhì)量，使其圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）得分得到改善。而低劑量琥乙紅霉素（含有 250mg紅霉素），也能夠在48周的治療期內減少支擴患者急性加重次數。

　　一項針對 1-8歲支擴或其他化膿性肺部疾病患兒的研究表明，接受每周 1次阿奇霉素（30mg/kg）治療 12-24個(gè)月，會(huì )減少患兒急性加重次數，但會(huì )引起阿奇霉素耐藥菌的增加。大環(huán)內酯類(lèi)藥物在非 -CF性支擴患者中的應用也有眾多禁忌。耐藥菌的出現（包括耐藥的肺炎球菌和 NTM），潛在不良反應（如對心臟和聽(tīng)力的影響），均會(huì )限制大環(huán)內酯類(lèi)藥物的應用。

　　現有的研究中最長(cháng)的觀(guān)察時(shí)間為 12個(gè)月，更長(cháng)時(shí)間應用大環(huán)內酯類(lèi)藥物可能會(huì )引起其他未知的并發(fā)癥。因此，長(cháng)期的大環(huán)內酯類(lèi)藥物治療或對每年有至少 2次急性加重且無(wú)用藥禁忌癥的支擴患者具有較好的療效。所有考慮采用長(cháng)期大環(huán)內酯類(lèi)藥物治療的患者均應行痰分枝桿菌培養，以排除 NTM感染。同時(shí)，應通過(guò)病史和心電圖檢查來(lái)排除 QT間期延長(cháng)的心臟疾病。

　　如上所述，大環(huán)內酯類(lèi)藥物可能是通過(guò)其免疫調節作用來(lái)發(fā)揮療效，但此類(lèi)藥物的抗感染活性也是非常明確的。新型大環(huán)內酯類(lèi)藥物的研發(fā)或可部分消除大家應用該藥的擔憂(yōu)。

　　2. 靶向口服抗生素

　　臨床上普遍采納的是序貫或長(cháng)期使用口服抗生素的治療方案，但這一做法卻缺乏相關(guān)的證據支持。一項回顧性研究表明，多次定期循環(huán)使用口服抗生素，包括喹諾酮類(lèi)，6-84個(gè)月，可以使疾病的影像學(xué)改變不出現進(jìn)展。而另一項納入了10例患者的研究則顯示，長(cháng)期口服環(huán)丙沙星（至少90天）可減少急性加重次數，但其中兩例患者出現了耐藥。

　　因此標準化的口服抗生素維持治療并不推薦用于支擴患者。

　　3. 吸入抗生素

　　吸入性抗生素作為支擴抗生素維持治療的用藥，或許能發(fā)揮一定療效。其理論上的優(yōu)勢包括抗生素在氣道的濃度更高，減少全身的吸收和全身不良反應。多項研究均探討了吸入抗生素在支擴患者中長(cháng)期應用的療效。一項1999年發(fā)表的研究表明，與常規治療相比，吸入頭孢他啶（1000mg，每日 2次）和妥布霉素（100mg，每日2次）可減少支擴患者的住院次數。

　　有研究證實(shí)，周期性吸入妥布霉素可降低微生物負荷，但該研究并未評估其臨床療效。值得注意的是，上述研究中的部分受試者出現呼吸道不良反應，如咳嗽和喘息。近期一項為期 1年的，旨在觀(guān)察慶大霉素（80mg，每日 2次）療效的臨床研究發(fā)現，該藥能夠減少急性加重次數，延長(cháng)兩次發(fā)作的間期，改善患者的生活質(zhì)量，并且無(wú)明顯不良反應。

　　一項 II期臨床研究發(fā)現，連續 28天應用環(huán)丙沙星干粉吸入劑（32.5mg，每天 2次），能夠顯著(zhù)降低細菌負荷，且耐受性良好。雙效釋放環(huán)丙沙星霧化吸入，其抗銅綠假單胞菌的活性可顯著(zhù)增強，且無(wú)顯著(zhù)不良反應。

　　多年來(lái)，在多個(gè)歐洲國家中，吸入粘菌素一直被用于支擴治療。Haworth等發(fā)現，患有慢性銅綠假單胞菌感染的患者在急性加重后接受霧化吸入粘菌素治療，盡管其兩次急性加重間期并未延長(cháng)，但依從性好的患者還是有臨床獲益。

　　兩項大型的 3期臨床研究表明，氨曲南溶液吸入對慢性革蘭氏陰性菌（G-）感染的患者無(wú)臨床療效，接受氨曲南治療的患者不良反應明顯增多。

　　總而言之，吸入抗生素作為存在 G-菌感染的支擴患者的長(cháng)期治療前景光明，或可對特定患者有顯著(zhù)療效。一系統綜述的結果表明，吸入抗生素治療達到療效的同時(shí)，安全性較好。但由于文章發(fā)表時(shí)間較早，氨曲南并未納入研究。

　　因此，必須對接受吸入抗生素治療的支擴患者進(jìn)行密切和謹慎的隨訪(fǎng)?，F已發(fā)現，氨曲南和氨基糖苷類(lèi)藥物吸入治療，會(huì )引起氣道和全身不良反應。若條件允許，應將符合條件接受吸入抗生素治療的支擴患者納入臨床研究，如正在進(jìn)行的環(huán)丙沙星的相關(guān)研究。

　　4. 靜脈用抗生素長(cháng)期治療

　　對重癥的和頻繁出現急性加重的支擴患者，也應該間斷靜脈（i.v）使用抗生素治療。一項納入了 19例每年急性加重至少 5次的支擴患者的研究表明，對此類(lèi)患者每隔 8周行一次為期 14天的靶向靜脈用抗生素治療，其急性加重次數減少，生活質(zhì)量得以改善。

　　急性加重的抗生素治療

　　輕 -中度的支擴急性加重應針對疑似病原體行口服抗生素治療；盡管最佳的療程尚不清楚，多數患者的抗生素療程為 10-21天。當患者出現嚴重感染引起的急性加重時(shí)，明確感染的病原體尤為重要。若感染的病原體為耐藥的銅綠假單胞菌或 MRSA則患者需要靜脈用抗生素治療。近期缺乏隨機的臨床研究對急性加重期的抗生素選擇最優(yōu)方案進(jìn)行探討。

　　但是，多數專(zhuān)家認為，急性加重期的抗生素療程為 10-14天，而不一定需要多種靜脈抗生素聯(lián)用。依據急性加重的嚴重程度和醫院的狀況，入院的患者應常規采用靜脈抗生素治療。對僅感染上述一種病原體或不需要輔助支持家里有條件開(kāi)展相應治療的患者，可在家里行靜脈抗生素治療。停藥指標包括癥狀改善和痰量減少。C-反應蛋白水平也可以用于評估急性加重期的治療效果。

　　清除細菌的抗生素治療

　　英國胸科學(xué)會(huì )的指南中推薦，一旦發(fā)現銅綠假單胞菌和 MRSA感染，就應嘗試清除相應的病原菌。以這些病原菌為靶點(diǎn)的強力抗生素治療或可清除這些病原菌，但尚無(wú)研究證實(shí)這些病原菌能夠被真正地永久清除。

　　一項納入了 30例接受單用靜脈用抗生素或靜脈抗生素 +口服環(huán)丙沙星或口服環(huán)丙沙星 +3個(gè)月的粘菌素吸入治療的支擴患者回顧性分析表明，在 24例患者體內的銅綠假單胞菌可被早期清除，但其中 11例患者出現再次感染。

　　因此，強力抗生素治療的價(jià)值和患者接受該治療是否利大于弊，尤其在是否會(huì )出現耐藥菌感染方面，尚不明確。

　　支擴患者非結核分枝桿菌感染的抗生素治療

　　美國一項納入了 15個(gè)研究中心，共 2000例支擴患者的研究中，約 34%的患者有鳥(niǎo)分枝桿菌復合菌、膿腫分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌中至少一種病菌感染。多數患者僅存在 NTM感染。部分患者會(huì )同時(shí)感染 G-或 G+菌。應謹慎考慮患者是否需要行抗 NTM治療，并非所有感染 NTM的患者均需要抗感染治療。

　　依據美國胸科學(xué)會(huì ) /感染病學(xué)分會(huì )針對 NTM感染的官方聲明，在至少 2次痰或肺泡灌洗液培養陽(yáng)性和有確切的臨床表現和影像學(xué)改變證實(shí)感染活動(dòng)，才可行抗生素治療。

　　若患者同時(shí)感染 NTM和其他細菌，醫生往往很難抉擇應以哪種細菌為治療靶點(diǎn)；多數專(zhuān)家建議應優(yōu)先治療 G-或 G+菌感染療程為 2-3周，療程結束后評估臨床療效。若患者癥狀和影像學(xué)改變均有改善，則可不必抗 NTM治療，但需要對患者進(jìn)行隨訪(fǎng)觀(guān)察，并評估患者是否再次感染相同的病原菌；若治療效果不佳且提示 NTM感染，則必須依據 ATS/IDSA2007年發(fā)表的聲明來(lái)開(kāi)展治療。

　　現有指南中的治療意見(jiàn)并未得到很好的推廣，實(shí)施情況并不理想，次優(yōu)的或錯誤的治療往往使得患者預后不佳。

　　要點(diǎn)總結

　　抗生素的選擇和適用于哪些支擴患者，均應依照現有的證據和臨床指南/共識/臨床綜述來(lái)作出決定?？股刂委煈搨€(gè)體化、治療方案應多元化，應對患者自身狀況來(lái)選擇必須的治療方案（包括清除氣道分泌物，舒張支氣管，抗炎治療），從而改善患者癥狀和生活質(zhì)量，減少急性加重次數和盡可能延緩肺功能下降。

　　1. 現有文獻支持對頻繁出現急性加重的支擴患者采用長(cháng)期大環(huán)內酯類(lèi)藥物治療。

　　2. II 期臨床研究表明，吸入氟喹諾酮類(lèi)抗生素對支擴患者療效較好，3期臨床研究尚在進(jìn)行當中。

　　3. 部分吸入性抗生素對支擴治療無(wú)效，最近發(fā)現的為氨曲南。

　　4. 尚需更多的證據來(lái)明確粘菌素吸入對存在銅綠假單胞菌慢性感染的支擴患者的療效。

　　支氣管擴張常用祛痰藥分析和介紹

　　祛痰藥可以稀釋痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纖毛運動(dòng)，使之容易咳出。按作用機制，祛痰藥可分為三大類(lèi)：（1）惡心性祛痰劑和刺激性祛痰劑；（2）黏液溶解劑；（3）黏液稀釋劑。很多祛痰藥的作用機制并非單一的，這點(diǎn)需要注意。

　　惡心性祛痰劑和刺激性祛痰劑

　　比如氯化銨、碘化鉀、愈創(chuàng )木酚甘油醚、桔梗流浸膏等，口服后可刺激胃黏膜，引起惡心、反射性促進(jìn)呼吸道腺體分泌物增加，使痰液稀釋?zhuān)菀卓瘸?，從這一層 面講，它們與后面將討論的“黏液稀釋劑”有相似機制。本類(lèi)藥物作用相對溫和，對稠厚粘痰作用不明顯。打個(gè)不大恰當的比方，如果痰液像“果凍”一樣稠厚，即 使分泌再多水也不可能稀釋它，除非專(zhuān)門(mén)用“黏液溶解劑”,從結構上溶解它們方可能湊效。

　　氯化銨：有 片劑及注射劑，常與其他止咳祛痰藥配成復方制劑，比如復方貝母氯化銨片、復方甘草浙貝氯化銨片等，我院常用的祛痰水“蘇芬氏合劑”的主要成分就是氯化銨、 甘草流浸膏等，效果不錯。氯化銨口服后刺激胃黏膜，引起輕度惡心（這可能成為不良反應），反射性引起氣管、支氣管腺體分泌增加，部分氯化銨吸收入血后，經(jīng) 呼吸道排出，由于鹽類(lèi)的滲透壓作用而帶出水分，使痰液稀釋?zhuān)子诳瘸?。臨床使用：口服，每次0.3-0.6 g,tid,小兒30~60 mg/kg.過(guò)量服用可導致高氯性酸中毒，嚴重肝腎功能減退者禁用。

　　碘化鉀：刺 激性祛痰劑，但有粘液溶解和黏液清除作用，常用于慢性支氣管炎痰少而粘稠者?？诜?，每次6~10 ml,tid,小兒減半。本品味苦（氯化鉀也很難喝），可能會(huì )引起胃部不適。值得指出的是，由于本品含有“碘”,若兒童長(cháng)期應用可能導致甲狀腺腫大，所以 有甲狀腺疾病的患者不宜使用。本品臨床用的相對較少。

　　愈創(chuàng )木酚甘油醚：作用與氯化銨基本相同，并有輕度鎮咳、防腐作用，大劑量有平滑肌松弛作用，但當然不可能單用它來(lái)平喘。臨床常用有片劑、糖漿劑。片劑：每片0.2 g,每次0.2 g,tid或qid.不良反應包括惡心、胃部不適。肺出血、急性胃腸炎等禁用。

　　此類(lèi)藥物尚有吐根、棕胺合劑等。

　　黏液溶解劑

　　這類(lèi)藥物可分解痰液的黏性成分（比如粘多糖和粘蛋白等），使得粘痰液化，黏滯性降低而容易咳出。

　　乙酰半胱氨酸：其 黏液溶解作用較強，可用于急性/慢性支氣管炎、支擴、肺炎、慢阻肺或手術(shù)后等引起的粘稠分泌物過(guò)多所致的咳痰困難。有片劑、噴霧劑、顆粒劑、泡騰片等，常 用口服，每次100~1200 mg,tid.臨床上也有用霧化吸入方式。本藥可能引起嗆咳、支氣管痙攣（多見(jiàn)于氣管內滴入給藥時(shí)）、惡心、嘔吐等，口服片劑副作用少見(jiàn)，但也能引起支氣 管痙攣（罕見(jiàn)），所以支氣管哮喘患者仍需慎用，尤其是霧化給藥時(shí)。

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