新聞事件】：綠葉制藥集團10月7日宣布，美國FDA已經(jīng)同意接受其利培酮（Risperidone）微球緩釋注射劑LY03004通過(guò)505(b)(2)途徑申報，除了已經(jīng)完成的關(guān)鍵1期臨床試驗之外，不再需要進(jìn)一步的人體臨床研究。預計綠葉集團短期內將向FDA遞交NDA，這標志著(zhù)綠葉，同時(shí)也是中國首個(gè)新藥不久將登陸美國市場(chǎng)。雖然之前中國有多家企業(yè)成功在美國申報仿制藥（ANDA），但這是FDA首次向中國藥企敞開(kāi)新藥申請（NDA）的大門(mén)。利培酮是多巴胺D2拮抗劑，屬于第二代的精神分裂癥藥物。利培酮最初由強生旗下的楊森開(kāi)發(fā)，在2004年6月失去市場(chǎng)獨占期（專(zhuān)利2003年12月到期）之后有多家仿制藥上市，其中強生的長(cháng)效微球緩釋注射劑RisperdalConsta是市場(chǎng)的主力。2014年RisperdalConsta的全球銷(xiāo)售額是11.9億美元。

　　【藥源解析】：自1984年美國國會(huì )通過(guò)了《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期修正案》（Hatch-WaxmanAmendment）以來(lái)，美國的新藥申報可以采納三種途徑：（一）505(b)(1)途徑要求申請包含完整的安全性和有效性研究數據、（二）505(b)(2)可以包含完整的安全和有效性報告，但至少有部分信息來(lái)源于非申請者開(kāi)展的公開(kāi)研究結果（比如發(fā)表文獻），（三）505(b)(j)的申報內容包括和已上市參比藥物有著(zhù)完全相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽、劑量和適應癥等。前二者稱(chēng)為新藥申請（NDA），后者叫簡(jiǎn)略新藥申請（ANDA）。簡(jiǎn)單地說(shuō)，505(b)(2)申報途徑是任何超出仿制藥ANDA范圍但又達不到創(chuàng )新藥505(b)(1)NDA標準的一類(lèi)申報，這也是美國特有的一種注冊途經(jīng)。表1列出505(b)(1)和505(b)(2)的新藥申報，相比仿制藥ANDA的區別、優(yōu)勢、以及挑戰。

　　由表1可見(jiàn)，505(b)(2)申報渠道雖然也適用于新化學(xué)分子（NCE）創(chuàng )新藥的申報，但一般情況下創(chuàng )新藥的申報要通過(guò)505(b)(1)途徑，而絕大部分的505(b)(2)申報是那些已經(jīng)上市且失去市場(chǎng)獨占期的藥物，產(chǎn)品包括新適應癥、已批準活性成分的新組合、新制劑、劑型、規格、給藥途徑或給藥方案的變化等，極少情況下也包括NCE，但主要是前藥、消旋體、對映體、不同的鹽、復合物等?？傊悄切┯行Щ钚猿煞趾椭吧鲜兴幬镉锌杀刃缘乃幬锷陥?。

　　505(b)(2)申報途徑有許多優(yōu)勢：首先，505(b)(2)的一些療效和安全性數據可以來(lái)源于FDA已批準藥物或者已發(fā)表的文獻，這樣省去或減少了與參比藥物對比的臨床實(shí)驗，明顯降低開(kāi)發(fā)成本和時(shí)間。其次，505(b)(2)申請一經(jīng)批準可獲得一定時(shí)間的市場(chǎng)獨占期，比如新產(chǎn)品通常是3年，如果是NCE市場(chǎng)獨占期還可以延長(cháng)到5年，如果是罕見(jiàn)病或兒童用藥還可以分別延長(cháng)至7年和6年，不僅時(shí)間上遠遠多于A(yíng)NDA的180天（首仿），還有定價(jià)和營(yíng)銷(xiāo)（無(wú)仿制藥競爭）的優(yōu)勢，商業(yè)回報會(huì )明顯提高。第三也是最重要的原因，505(b)(2)申請含有自主的知識產(chǎn)權，這不僅是仿制藥廠(chǎng)家搶占市場(chǎng)的手段，也是原研藥廠(chǎng)家延長(cháng)市場(chǎng)獨占期，狙擊其它競爭者蠶食市場(chǎng)份額的絕招。比如以上RisperdalConsta就是強生和Alkermes合作開(kāi)發(fā)的微球緩釋注射劑，不僅擴大了產(chǎn)品線(xiàn)，同時(shí)也把一部分仿制藥廠(chǎng)家排斥在外。到目前為止RisperdalConsta還沒(méi)有仿制藥上市。所以，505(b)(2)作為505(b)(1)申請與ANDA的中間途徑已經(jīng)越來(lái)越受到藥廠(chǎng)的青睞，并且有逐年上升的趨勢。比如在2002年通過(guò)505(b)(2)上市新藥的個(gè)數為20個(gè)（相比58個(gè)505(b)(1)NDA），至2014年505(b)(2)NDA的數目增加到56個(gè)，已經(jīng)超過(guò)505(b)(1)的NDA數目（38個(gè)）。

　　但是505(b)(2)申報途徑和505(b)(1)相比也有一些不足，比如505(b)(2)和ANDA一樣必須包含21CFR314.50(j)所述的專(zhuān)利證明，這樣申報可能也會(huì )因為專(zhuān)利問(wèn)題被延誤；505(b)(2)在很多時(shí)候也需要額外的實(shí)驗和數據（尤其是臨床前實(shí)驗）支撐，而且505(b)(1)因為未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求獲得加速審批的機會(huì )更大，所以在審批時(shí)間上并沒(méi)有多大優(yōu)勢（見(jiàn)表1）。

　　那么如何復制綠葉集團505(b)(2)申報的成功呢？首先選擇一個(gè)有市場(chǎng)拓展潛力的，失去（或在一定時(shí)間內將失去）市場(chǎng)獨占期的藥物和適應癥。綠葉的利培酮微球注射劑就是一個(gè)不錯的選擇。雖然RisperdalConsta的銷(xiāo)售額在逐年減少，但整個(gè)精神分裂癥市場(chǎng)在擴大，而且RisperdalConsta本身有硬傷，首次給藥吸收推遲2周從而必須使用口服利培酮補充（精神病患者有較差的口服依從性）。其次，新型制劑（或給藥系統）擁有自主的知識產(chǎn)權，且相比原研藥有競爭優(yōu)勢。比如綠葉開(kāi)發(fā)的高載藥量、低突釋微球緩釋注射劑給藥之后迅速達到穩態(tài)血藥濃度，毋須再服用口服制劑，有效地提高了患者依從性。第三，建立精通美國藥物研發(fā)、注冊法規、申報程序以及注冊文件的專(zhuān)業(yè)團隊，制定完整、可行的研發(fā)、申報策略，尤其是和FDA的及時(shí)溝通最為重要。雖然我們剛剛討論了FDA對中國制藥可能會(huì )嚴格監管（見(jiàn)“聳人聽(tīng)聞？FDA或重拳出手中國制藥”），但只要我們自己嚴格把好質(zhì)量關(guān)，程序上一切符合FDA的要求，“早請示晚匯報”主動(dòng)和FDA接洽，充分利用FDA現有一切可能帶來(lái)優(yōu)惠的法律法規，我們的申報就會(huì )事半功倍。