兒童難治性哮喘(difficult-to-treatasthma,DA)是指雖經(jīng)規范治療仍不能得到良好控制的哮喘。DA是兒科醫師經(jīng)常面臨的臨床難題，其發(fā)病率雖不高，但花費占所有哮喘患兒總費用的30%~50%。同時(shí)DA可造成哮喘病情遷延、肺功能損害，嚴重時(shí)可并發(fā)呼吸衰竭，甚至致死，需引起臨床醫師的重視?，F主要闡述DA的臨床特點(diǎn)、病因及處理原則，以提高臨床醫師對DA的識別能力，并掌握DA的臨床處理程序。

1DA的定義

激素是目前控制哮喘的主要藥物，各國在定義DA時(shí)均以患者對激素治療的反應作為主要指標。歐洲呼吸協(xié)會(huì )（ERS）難治性哮喘工作組、英國胸科協(xié)會(huì )（BTS）及美國胸科協(xié)會(huì )(ATS)對兒童DA的定義均為哮喘患兒如每天吸入≥800μg丙酸倍氯米松或相當劑量的其他吸入糖皮質(zhì)激素而哮喘未控制，仍有頻繁癥狀，或需口服激素、應用支氣管舒張劑即定義為DA。2016年中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )呼吸學(xué)組制定的中國兒童哮喘診治指南將DA定義為采用包括吸入性糖皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2激動(dòng)劑2種或更多種的控制藥物（即GINA2015第4級治療方案）規范治療至少3~6個(gè)月仍不能達到良好控制的哮喘即為DA［1］。未達到哮喘良好控制的判定至少符合以下1條：（1）癥狀控制差：哮喘控制問(wèn)卷（ACQ）評分持續＞15分，哮喘控制測試（ACT）評分＜20分（或GINA指南定義為“非良好控制”）；（2）頻繁重度發(fā)作：在過(guò)去1年中2次或以上全身激素治療（每次超過(guò)3d）；（3）嚴重發(fā)作：在過(guò)去1年至少1次住院、入住重癥監護室（ICU）或接受機械通氣；（4）氣流受限：適當停用支氣管舒張劑后，1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）＜80%預計值，同時(shí)FEV1與用力肺活量（FVC）比值（FEV1/FVC）降至＜正常值下限。

2DA的形成原因

2.1遺傳因素哮喘是一種多基因遺傳的疾病，近年來(lái)的研究注意到β2受體的遺傳具有多態(tài)性，重癥哮喘、夜間哮喘和激素依賴(lài)型哮喘患者有高頻率的Gly16，即16位精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替換的概率較多。β2受體和糖皮質(zhì)激素受體基因突變會(huì )導致患者一開(kāi)始就對哮喘的常規規范化治療效果不佳，進(jìn)而發(fā)展成為DA。一些細胞因子的基因突變，如白細胞介素(IL)-4受體基因突變、免疫球蛋白（Ig）E受體等基因多態(tài)性均與哮喘發(fā)病及治療反應相關(guān)［2］。

2.2變應原或其他致喘因子持續存在DA患者常常對多種物質(zhì)過(guò)敏，不斷地吸入或反復接觸周?chē)h(huán)境中的變應原或其他致喘因子，如二氧化硫、酸性氣溶膠、氮氧化物、甲醛、煙霧及可吸入顆粒物PM2.5等，可使哮喘癥狀難以控制。另外，患者對食物或添加劑過(guò)敏，家中有絲綿衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內放置的樟木箱或油漆氣味，廚房或臥室中的蟑螂、動(dòng)物皮毛、小動(dòng)物及昆蟲(chóng)的分泌物、塵螨及被動(dòng)吸煙等，均是引起DA的重要原因。

2.3潛在的肺部感染反復感染是引起兒童DA的重要原因。呼吸道合胞病毒、鼻病毒及支原體感染往往可誘發(fā)喘息的急性發(fā)作，少部分患兒也可能存在衣原體或曲霉菌感染。

2.4胃食管反流(GRE)GRE在普通人群的發(fā)病率為5%~10%，但在哮喘兒童中發(fā)病率高達50%~60%。酸性胃內反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通過(guò)迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣；也可由于微量胃內容物誤吸入呼吸道，直接刺激呼吸道內迷走神經(jīng)感受器引起呼吸道收縮。這些患兒?jiǎn)渭兘o予抗哮喘治療往往療效不佳，應同時(shí)治療GRE。

2.5共存慢性鼻炎/鼻竇炎有報道普通哮喘患兒中37.3%有慢性鼻炎/鼻竇炎共存，而DA患兒中76%伴慢性鼻炎/鼻竇炎。鼻竇炎導致難治性支氣管哮喘的可能機制［3］：（1）副鼻竇黏膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過(guò)副交感神經(jīng)的鼻-支氣管反射而引起支氣管痙攣；（2）副鼻竇內的細菌隨鼻竇分泌物向下流進(jìn)支氣管和肺，加重呼吸道炎癥和阻塞；（3）上、下呼吸道形成的慢性嗜酸細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M-膽堿能神經(jīng)受體暴露等。

2.6患者的依從性差依從性差為兒童哮喘難以控制的最常見(jiàn)原因。家長(cháng)往往因為恐懼激素不良反應,或認為哮喘可自然緩解而不能堅持足夠的療程，而兒童和青少年哮喘的病情穩定性很大程度上取決于對激素吸入療法的依從性。國內外多項調查結果及臨床經(jīng)驗均顯示，許多所謂“難治性哮喘”與患者未能遵照醫囑有關(guān)。在嚴重哮喘患者中不服從治療的情況相當嚴重。因此，對DA患兒均應詳細詢(xún)問(wèn)用藥情況，并檢查患者用藥方法是否正確。

2.7其他肥胖、心理問(wèn)題等也是導致喘息癥狀難以控制的原因。

3DA的識別

臨床上哮喘控制不佳的原因除遺傳和環(huán)境因素外，還與診斷錯誤、藥物治療方法不對或有合并癥存在有關(guān)，因此，如何識別DA很重要。臨床上對反復喘息、難以控制的哮喘患者的識別處理程序主要為:（1）確定是否為哮喘患者；（2）患者藥物應用的依從性及使用方法的正確性；（3）尋找并存的疾??；（4）考慮是否為激素抵抗。

3.1確定是否為哮喘患者反復喘息、治療不佳的哮喘患者首先要注意該患者的診斷是否正確。在兒科，各種原因導致的鼻腔堵塞、腺樣體肥大、喉軟骨軟化等常被誤診為哮喘。氣管、支氣管軟化、氣管狹窄、血管環(huán)、及氣管壓迫等先天發(fā)育畸形引起的喘息常難與哮喘相鑒別。另外，氣管異物、閉塞性細支氣管炎等也常表現為反復喘息，因此，對于經(jīng)過(guò)積極、正規的抗哮喘治療4~8周，哮喘癥狀依然存在的患者，應行進(jìn)一步檢查，如胸部CT+呼吸道重建、肺功能檢查、呼出氣一氧化氮及變應原測定等，必要時(shí)行纖維支氣管鏡檢查、胃食管pH值測定，以明確診斷。

3.2檢查患者藥物應用的正確性和依從性對DA患者，首先要檢查吸入藥物的劑型、劑量是否合適，吸入方法是否正確。許多家長(cháng)因顧慮藥物的安全性問(wèn)題而不堅持規律藥物，常在哮喘發(fā)作時(shí)用藥，病情穩定后就自行停藥，導致哮喘控制不佳。另外，吸入方法的不正確也是造成哮喘病情反復、治療困難的原因。

3.3尋找并存的疾病引起哮喘控制不佳的疾病包括GRE、慢性鼻炎和鼻竇炎、支氣管擴張及感染等。另外環(huán)境中持續存在變應原、被動(dòng)吸煙等也是哮喘難治的原因。

3.4激素抵抗性哮喘哮喘患者在應用高劑量激素同時(shí)加用長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑和緩釋茶堿，臨床癥狀持續存在，要注意是否有激素抵抗。激素抵抗型哮喘的發(fā)生率估計為0.01%~0.10%，真正的發(fā)生率還不清楚。遺傳性激素抵抗的特征是激素受體數量減少，功能正常。臨床上更多見(jiàn)的是繼發(fā)性激素抵抗，表現為受體數量正?；蛟龈?，而結合力減低。近年來(lái)，有學(xué)者提出對激素抵抗性哮喘以支氣管黏膜活檢的病理學(xué)改變?yōu)榛A進(jìn)行針對性治療［4］。DA患者如應用潑尼松2周，臨床癥狀無(wú)改善，可進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查，如纖維支氣管鏡檢查結果為嗜酸性粒細胞浸潤增加，提示激素依賴(lài)性哮喘，可加強抗炎治療，如加大吸入激素劑量，效果不佳時(shí)可口服激素，也可選用環(huán)孢素加強抗炎治療。如為中性粒細胞浸潤增加，則可應用大環(huán)內酯類(lèi)藥物，以下調IL-8產(chǎn)物，5-脂氧酶抑制劑減少白三烯B4或茶堿藥物，以加速中性粒細胞凋亡。如兒童呼吸道舒張試驗陽(yáng)性而活檢無(wú)明顯呼吸道炎癥，則不要過(guò)多加用抗炎治療，而使用平滑肌舒張劑治療，必要時(shí)可使用輸液泵連續皮下注射特布他林和沙丁胺醇。

4DA的臨床處理

4.1多學(xué)科聯(lián)合診療以明確病因引起DA的原因較多，因此多學(xué)科共同協(xié)作很重要。Cook等［5］通過(guò)多學(xué)科團隊對臨床治療困難的哮喘兒童聯(lián)合診治后發(fā)現，兒童DA診斷比例逐漸減少。因此，在DA患兒門(mén)診動(dòng)態(tài)隨診中，多學(xué)科協(xié)同診療對減少不斷升級的治療策略是非常有幫助的。

4.1.1評估治療依從性及危險因素在DA患兒診療中，專(zhuān)科護士應進(jìn)行藥物吸入裝置使用的正確性評估，呼吸科醫師須考慮呼吸道病原體感染、二手煙及環(huán)境中變應原暴露導致哮喘反復急性發(fā)作及惡化的可能。并通過(guò)健康講座、微信群等方式進(jìn)行哮喘科普知識宣傳，增加醫患之間互動(dòng)，提高患兒及家長(cháng)對治療的依從性。

4.1.2并存癥判斷由耳鼻喉科醫師常規進(jìn)行上呼吸道檢查，如變應性鼻炎/鼻竇炎、真菌性鼻竇炎、會(huì )厭囊腫及聲帶運動(dòng)異常等。上呼吸道炎癥控制有助于改善DA的癥狀控制。消化專(zhuān)科醫師需排除是否合并存在GER，Porcaro等［6］曾報道很多GER患兒因反復發(fā)作喘息癥狀、慢性咳嗽及反復肺炎被收治在呼吸科，而并未進(jìn)行相關(guān)檢查及消化專(zhuān)科醫師會(huì )診而延誤診治。因此，對于哮喘難以控制者，進(jìn)行專(zhuān)科化評估及干預治療非常重要。

4.1.3肥胖的干預肥胖可引起類(lèi)固醇激素抵抗。Freitas等［7］曾觀(guān)察運動(dòng)減肥在難治性肥胖哮喘患者臨床干預中的作用，發(fā)現運動(dòng)3個(gè)月即可改善臨床控制癥狀，改善患者生活質(zhì)量及肺功能。3個(gè)月后，與非運動(dòng)組相比，運動(dòng)組可獲得更好的臨床控制評分及體質(zhì)量指數下降。因此，在兒童營(yíng)養科醫師幫助下，在家長(cháng)和患兒的配合下，積極鼓勵通過(guò)運動(dòng)減肥，以改善哮喘癥狀及生活質(zhì)量。當然運動(dòng)減肥在學(xué)齡前期及學(xué)齡期可能比較困難。

4.2制定下一步個(gè)體化治療策略

4.2.1增加激素劑量激素是目前控制哮喘的主要藥物，當治療效果欠佳時(shí)，可增加吸入激素劑量。如氣霧劑或干粉吸入激素效果不佳，可換用氣泵霧化吸入。必要時(shí)可短期口服糖皮質(zhì)激素。但要注意長(cháng)期大劑量吸入或口服激素是有一定不良反應的。

4.2.2聯(lián)合治療近年來(lái)對重度持續哮喘患兒并不是一味地增加吸入激素劑量，而是主張聯(lián)合治療，以免激素劑量過(guò)大影響生長(cháng)發(fā)育。聯(lián)合治療的方法首先是糖皮質(zhì)激素與吸入型長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合，如舒利迭、信必可。另外，激素不能有效抑制體內半胱氨酰白三烯的合成，對已給予大劑量激素或口服激素無(wú)效的DA患兒，可選擇聯(lián)合應用白三烯調節劑和激素治療。

4.2.3β2受體激動(dòng)劑DA反復發(fā)作，短效β2受體激動(dòng)劑用于緩解哮喘癥狀，但長(cháng)期過(guò)度使用可能會(huì )引起其療效的部分丟失，即產(chǎn)生所謂的“耐藥”。因此，對DA應避免長(cháng)期單獨及過(guò)量使用β2受體激動(dòng)劑。

4.2.4大環(huán)內酯類(lèi)藥物大環(huán)內酯類(lèi)藥物具有免疫調節特性、抗菌作用。因此，大環(huán)內酯類(lèi)如小劑量阿奇霉素5mg/(kg·d)、克拉霉素7.5mg/(kg·d)等可減輕中性粒細胞性呼吸道炎癥及減輕呼吸道高反應性，在DA并中性粒細胞相關(guān)慢性鼻炎/鼻竇炎的治療中還具有抑制黏液高分泌作用［8］。

4.2.5并存癥的治療有鼻炎、鼻竇炎及GRE患者給予相應的治療，對于有肺部感染的給予抗感染治療。對哮喘癥狀控制不佳或反復發(fā)作的患者還要重視真菌感染的可能性，必要時(shí)進(jìn)行試驗性干預治療將有助于哮喘癥狀的控制。Vicencio等［9］報道1例用伊曲康唑治療合并真菌感染的DA患兒取得較好的臨床效果。

4.2.6細胞毒藥物如甲氨蝶呤及環(huán)孢素等。Polosa等［10］指出每周小劑量甲氨蝶呤可減少DA患者GINA治療五級方案的選擇。Cahill等［11］將伊馬替尼應用于重癥哮喘患者，發(fā)現可降低呼吸道高反應性及肥大細胞炎性浸潤，表明伊馬替尼有助于控制以肥大細胞為病理生理學(xué)改變的重癥哮喘患者。Bilocca等［12］將甲氨蝶呤應用于成人口服激素3個(gè)月仍臨床控制不佳的嗜酸性粒細胞炎癥性哮喘患者，15%的患者口服激素量減少，但31%的患者出現不良反應，其中以胃腸道及肝臟損害為首要癥狀，因此，細胞毒類(lèi)藥物的選擇仍需慎重。

4.2.7生物療法抗IgE抗體（Omalizumab）：該藥2009年應用于成人對吸入變應原產(chǎn)生變應反應的DA患者，之后被逐漸批準用于＞6歲經(jīng)吸入及口服激素不能控制的DA臨床治療［13］?？馆o助性T淋巴細胞2（Th2)的靶向治療［14］：抗IL-5抗體，如美泊利單抗；抗IL-5Rα抗體，如Benrazilumab；抗IL-13抗體，如Lebrikuzimab；抗IL-4Rα抗體，如Dupilumab。這些治療主要針對嗜酸性粒細胞計數升高的患者，及某些Th2標志物（痰骨膜蛋白）高表達的患者。這些治療在成人取得了一定效果，但是目前沒(méi)有兒童方面的報道。

總之，引起兒童DA的原因復雜，對于治療效果不佳的DA患者，在除外診斷問(wèn)題及患兒的用藥方法、用藥劑量不正確外,要積極尋找引起DA的原因，進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合診療，針對病因采取個(gè)體化的治療。