中國學(xué)者揭示家族性腺瘤性息肉病發(fā)病機制

北京大學(xué)第三醫院付衛教授和北京大學(xué)生物醫學(xué)前沿創(chuàng )新中心湯富酬教授作為共同通訊作者在《Gut》發(fā)表了最新研究成果[1]。他們以家族性腺瘤性息肉?。‵AP）為研究模型，深入分析結直腸癌（CRC）發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，特別是腺瘤發(fā)生和癌變過(guò)程中的重要基因突變和轉錄組變化特征，為CRC的預防、早期篩查和治療提供了新的線(xiàn)索和思路。

研究發(fā)現，盡管FAP患者標本的癌旁上皮細胞尚未積累潛在驅動(dòng)突變，但在轉錄組水平上已傾向致癌，表現出增強的代謝過(guò)程和增殖活性。這進(jìn)一步證實(shí)，對APC胚系突變攜帶人群進(jìn)行密切隨訪(fǎng)具有重要意義。

研究還發(fā)現，在FAP患者的癌變發(fā)生過(guò)程中，早期階段已發(fā)生碳水化合物代謝的顯著(zhù)變化。這表明，碳水化合物代謝可能是早期預防腺瘤的潛在靶點(diǎn)。

研究細節

FAP是由抑癌基因APC的胚系突變引起的一種常染色體顯性遺傳綜合征，其特征為結直腸腔內布滿(mǎn)大小不一的腺瘤樣息肉，數目達成百上千枚，如不及時(shí)治療，幾乎都會(huì )進(jìn)展為腺癌。FAP的特征使其成為了研究腺瘤-癌轉變過(guò)程的自然模型。

研究隊列納入6例FAP患者、1例MUTYH相關(guān)性息肉?。∕AP）患者和2例散發(fā)性CRC患者。該研究對患者的手術(shù)切除標本進(jìn)行了全外顯子測序、全基因組測序和單細胞RNA測序（56個(gè)外顯子組、56個(gè)基因組、8757個(gè)單細胞），并對腺瘤癌變過(guò)程中的基因組變異（包括拷貝數改變和體細胞突變）和轉錄組動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了全面研究。

結果顯示，對同一個(gè)體不同演進(jìn)階段的腺瘤和腺癌組織突變負荷分析發(fā)現，與癌旁組織相比，低級別腺瘤顯示出更多的體細胞基因突變數目。有趣的是，高級別腺瘤的體細胞突變數目竟然多于腺癌（圖1B）。但是，由于高級別腺瘤樣本量相對有限（n=9），其與腺癌之間的突變負荷差異并無(wú)統計學(xué)意義。該發(fā)現提示，肉眼可見(jiàn)的腺瘤已處于癌變過(guò)程后期。

研究者在2例FAP標本中發(fā)現，物理位置鄰近的多個(gè)腫瘤性病變有共同起源，即癌變起始細胞的子代細胞在相應腸上皮部位蔓延并通過(guò)積累其他突變產(chǎn)生位置上相互獨立的不同腫瘤，即區域癌變現象（圖2C）。

對6例FAP患者標本和2例散發(fā)性CRC患者標本的癌旁上皮進(jìn)行單細胞轉錄組測序分析發(fā)現，與散發(fā)性CRC相比，FAP的癌旁上皮細胞的增殖相關(guān)和代謝功能相關(guān)基因表達顯著(zhù)增強。

分析癌變過(guò)程中轉錄組的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現，三羧酸循環(huán)（TCA）途徑相關(guān)基因表達從癌旁組織到腺瘤轉變過(guò)程中發(fā)生下調，而從腺瘤向腺癌轉變過(guò)程則略微上調。這提示，TCA途徑在癌前腺瘤中被強烈抑制，在腺癌中得到稍微緩解。

低劑量魚(yú)油不能降低結直腸腺瘤風(fēng)險

ω-3脂肪酸補充劑（魚(yú)油）是否能降低普通人群的結直腸癌前病變風(fēng)險？近日發(fā)表于《JAMAOncology》上的一項研究顯示，對于一般風(fēng)險的美國人群，每日補充1gω-3并不能降低罹患結直腸癌前病變（腺瘤或鋸齒狀息肉）的風(fēng)險[2-3]。

研究細節

該研究是安慰劑對照、隨機臨床試驗VITAL預先指定的輔助研究，共納入25,871名年齡50歲及以上、未患癌癥和心血管疾病的成人（包括5106名非裔美國人）。研究采用2×2析因設計，參與者隨機分配接受ω-3脂肪酸（每日1g，包括460mg二十碳五烯酸和380mg二十二碳六烯酸）或安慰劑、維生素D3（每日2000IU）或安慰劑（圖3），旨在評估每日補充ω-3脂肪酸對結直腸癌前病變風(fēng)險的影響。

主要終點(diǎn)是常見(jiàn)腺瘤（包括管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和具有高度不典型增生的腺瘤）或鋸齒狀息肉（包括增生性息肉、傳統鋸齒狀腺瘤樣息肉和無(wú)蒂鋸齒狀息肉）的發(fā)生風(fēng)險。

結果顯示，安慰劑組納入12938人，ω-3治療組納入12933人，總體平均年齡約為67歲，男女比例均衡。

中位隨訪(fǎng)5.3年，多變量分析顯示，ω-3組發(fā)生294例常見(jiàn)腺瘤病例，安慰劑組為301例（OR0.98，95％CI0.83-1.15）；ω-3組有174例鋸齒狀息肉病例，安慰劑組為167例（OR1.05，95％CI0.84-1.29，表1）。這表明，ω-3治療與常見(jiàn)腺瘤或鋸齒狀息肉風(fēng)險降低無(wú)關(guān)。

根據病變大小、位置、多樣性或組織學(xué)分層分析發(fā)現，在晚期腺瘤、高風(fēng)險鋸齒狀息肉或其他息肉亞組，ω-3治療與癌前病變發(fā)生風(fēng)險并無(wú)關(guān)聯(lián)。

二次分析（secondaryanalyses）發(fā)現，ω-3治療似乎與基線(xiàn)血漿ω-3低水平個(gè)體的常見(jiàn)腺瘤風(fēng)險較低相關(guān)（OR0.76，95％CI為0.57-1.02，P=0.03）。此外，非裔美國人人群可從ω-3治療獲益（OR0.59，95％CI0.35-1.00），但其他種族/民族人群則沒(méi)有獲益（P=0.11）。

機器vs人，在Barrett食管檢出癌癥的性能更佳？

荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫學(xué)中心JacquesBergman等的研究顯示，在Barrett食管中，深度學(xué)習計算機輔助檢測（CAD）系統識別腫瘤形成的準確度高，并且能近乎完美地識別腫瘤的位置和范圍，其初級檢測準確性高于非專(zhuān)業(yè)內鏡醫師[4-5]。研究結果近日發(fā)表于《Gastroenterology》。

研究者指出，該研究可能為早期發(fā)現高危病變而無(wú)需活檢打開(kāi)了大門(mén)。CAD系統相比非專(zhuān)業(yè)內鏡醫師有更高的準確性，強烈提示CAD有助提高普通內鏡醫師檢出早期的Barrett食管腫瘤形成的準確性。

研究細節

研究者使用5個(gè)獨立的內窺鏡數據集開(kāi)發(fā)了hybridResNet-UNet模型系統。使用494,364張標記的內窺鏡圖像進(jìn)行機器預訓練，之后，使用1,704張經(jīng)嚴格確認來(lái)自Barrett食管患者及非典型增生性Barrett食管患者的早期腫瘤的食管高分辨率圖像學(xué)習。

研究使用數據集4和5評估CAD系統的性能。在數據集5，由來(lái)自4個(gè)國家的53位具有廣泛經(jīng)驗的普通內鏡醫師進(jìn)行評分，以對CAD系統的性能進(jìn)行基準測試。結合組織病理學(xué)發(fā)現，多位內鏡專(zhuān)家詳細描述腫瘤位置和范圍，對數據集2~5中包含早期腫瘤的圖像評分，并將其評估作為參考標準。

結果顯示，在一個(gè)包括80例患者圖像的數據集（數據集4）中，CAD系統可將圖像分類(lèi)為含腫瘤或非增生性Barrett食管圖像，其準確性為89%，靈敏度為90%，特異性為88%。

在另一個(gè)含80例患者圖像的數據集（數據集5）中，CAD系統與53位普通內鏡醫師相比，檢出病變的準確性、靈敏度和特異性為：

準確性88%vs73%

靈敏度93%vs72%

特異性83%vs74%

此外，該系統分別在97%和92%的病例（數據集4和5）中確定了檢出病變進(jìn)行活檢的最佳位置。