《轉》譯
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在一項涉及70多萬(wàn)人的研究中，國際人類(lèi)學(xué)性狀
遺傳調查（GIANT）聯(lián)盟發(fā)現了83個(gè)與人類(lèi)身高密切相關(guān)的新突變。
在這項迄今為止規模最大，研究最深的項目中，國際人類(lèi)學(xué)性狀遺傳調查（GIANT）聯(lián)盟發(fā)現了83個(gè)與人類(lèi)身高密切相關(guān)的新DNA變異。雖然這些變異相對較為罕見(jiàn)，但卻仍然存在于大量人群中，對人類(lèi)的身高產(chǎn)生著(zhù)巨大的影響。研究發(fā)現這些突變中的其中一些能夠讓攜帶者的身高相對于非攜帶者而言帶來(lái)超過(guò)2厘米（約0.8英寸）的變化。同時(shí)，這一項涉及70多萬(wàn)人的研究還發(fā)現了其他幾種以前未知的
骨骼生長(cháng)生物途徑相關(guān)基因與變異。相應的文章發(fā)表于2月1日最新上線(xiàn)的Nature雜志上。
國際協(xié)作助力研究進(jìn)程
文章的作者之一，波士頓兒童醫院醫學(xué)博士JoelHirschhorn說(shuō)：“雖然我們在先前的研究中已經(jīng)發(fā)現了基因組中常見(jiàn)的身高相關(guān)變異，但在這次的研究中我們發(fā)現了低頻且罕見(jiàn)的外顯子突變，這些變異會(huì )對人類(lèi)的身高產(chǎn)生更為顯著(zhù)的影響。來(lái)自麻省理工學(xué)院，哈佛大學(xué)，GIANT聯(lián)盟以及與蒙特利爾心臟研究所，瑪麗皇后大學(xué)，英國?？巳卮髮W(xué)和近280個(gè)研究小組的研究人員協(xié)力完成了這一研究。“強大的國際合作為我們的研究提供了巨大的統計能力，使我們可以完成這些罕見(jiàn)突變的準確鑒定。”
新技術(shù)的應用
2014年，GIANT的研究范圍僅涵蓋大約25萬(wàn)人，在400多個(gè)基因位點(diǎn)中發(fā)現了將近700個(gè)不同變異?；谌蚪M關(guān)聯(lián)研究（GWAS），GIANT的科學(xué)家們完成了大數量人群的基因組快速掃描，對其中特定性狀的相關(guān)標記進(jìn)行了跟蹤。GWAS擅長(cháng)發(fā)現明顯的性狀變異，但幾乎所有身高相關(guān)變異帶來(lái)的身高變化都小于1毫米（小于1/20英寸），GWAS研究難以捕獲這類(lèi)帶來(lái)性狀變化程度較低的遺傳變異。
因此，在新的研究中，GIANT的科學(xué)家們使用了一種與以往不同的技術(shù)ExomeChip，對大約近20萬(wàn)個(gè)已知性狀相關(guān)突變進(jìn)行了檢測，發(fā)現了幾種罕見(jiàn)且能夠改變蛋白編碼基因功能的操縱子變異。這些變異相對更直接地指向了具體的基因，可以用作確定哪些基因會(huì )對特定疾病或性狀產(chǎn)生重要的影響。
這一新的研究總共對711,428名成年人的ExomeChip數據進(jìn)行了深入挖掘，鑒定出83個(gè)與成年身高相關(guān)的罕見(jiàn)變異，其中包括51種“低頻”變異（在不到5％的人中發(fā)現）與32種罕見(jiàn)變異（在不到0.5％的人中發(fā)現）。同時(shí)，研究發(fā)現了24種對高度產(chǎn)生超過(guò)1厘米（4/10英寸）影響的遺傳變異。
罕見(jiàn)卻有力的新生物學(xué)線(xiàn)索
這些罕見(jiàn)的變異不僅對成年人的身高產(chǎn)生了巨大的影響，而且這些變異中的其中一些還指向了幾十個(gè)與骨骼生長(cháng)密切相關(guān)的重要基因。這些基因中的一些已經(jīng)是已知的，但是包括SUSD5，GLT8D2，LOXL4，FIBIN和SFRP4在內的更多基因在先前并沒(méi)有被發(fā)現與骨骼密切相關(guān)。
有趣的是，STC2基因上存在著(zhù)兩個(gè)不同的DNA變異，這兩個(gè)變異都會(huì )對身高產(chǎn)生更大的影響。雖然這些變異相當罕見(jiàn)（頻率為0.1％），但它們卻使攜帶者的身高發(fā)生了1-2厘米的改變。文章的共同作者，來(lái)自Aarhus大學(xué)（丹麥）的TroelsR.Kjaer和ClausOxvig進(jìn)一步研究表明，這些強大的遺傳變異通過(guò)影響血液中生長(cháng)因子的濃度間接對成年人身高造成了顯著(zhù)的影響。“作為人類(lèi)身高的制動(dòng)器，STC2蛋白或可作為人類(lèi)身材矮小
藥物的治療靶標，”Hirschhorn說(shuō)。
身高：復雜的遺傳學(xué)窗口
為什么要研究身高的遺傳學(xué)？身高是一個(gè)最具體且最貼近人們生活的復雜遺傳性狀樣本，人類(lèi)的具體身高受到多種遺傳變異的共同影響。同時(shí)，身高也是一個(gè)十分容易測量的性狀指標，可以作為一個(gè)相對簡(jiǎn)單的模型來(lái)解釋由一個(gè)基因產(chǎn)生的不同性狀。
Hirschhorn說(shuō)：“掌握身高的復雜遺傳學(xué)可能給我們提供一個(gè)比如
糖尿病和心臟病等多因素疾病的研究藍圖。“這項涉及700人的研究表明，基于罕見(jiàn)變異的蛋白質(zhì)表達變化可以幫助科學(xué)家發(fā)現一些對性狀造成重要影響的基因。同時(shí)，研究人員也需要總量更大的樣本以完全了解人類(lèi)
發(fā)育和其他多因素疾病的遺傳和生物學(xué)基礎。
事實(shí)上，GIANT聯(lián)盟已經(jīng)開(kāi)始對超過(guò)200萬(wàn)人進(jìn)行GWAS研究，其他涉及測序數據的研究也正在進(jìn)行中。“我們預測，這些更全面的研究將繼續增強我們對人類(lèi)生長(cháng)的理解，以及如何最好地獲得更為深入的生物學(xué)和遺傳學(xué)知識，為常見(jiàn)疾病的治療提供重要信息，”Hirschhorn說(shuō)。
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