《胃腸病學(xué)》雜志[Gastroenterology2011，140（4）：1189]發(fā)表德國和奧地利學(xué)者一項聯(lián)合研究，提示絕大多數肝豆狀核變性（Wilson?。┗颊邞抿蟿┗蜾\劑治療均有效，但螯合劑在阻止肝功能惡化方面的療效更佳。因此，識別出鋅劑治療無(wú)效、肝酶升高的患者，加用螯合劑治療非常重要。

　　該回顧性研究納入單用螯合劑、鋅劑或二者聯(lián)合等不同方案治療的肝豆狀核變性患者288例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間17.1年。肝病治療失敗被定義為應用某方案治療6個(gè)月以上，患者天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和γ-谷氨酰轉移酶（GGT）等肝酶中有2種或以上升高超過(guò)正常值上限或基線(xiàn)值2倍，并且尿銅排泄增加。

　　結果顯示，患者發(fā)病時(shí)的年齡中位數為17.5歲，分別有196例（68.1%）和99例（34.4%）發(fā)生了肝臟和神經(jīng)精神癥狀，鋅劑治療比螯合劑治療更常見(jiàn)肝病治療失?。?4/88例對4/313例，P<0.001），螯合劑治療者不需要肝移植的精算生存率也優(yōu)于鋅劑治療者（P<0.001），對鋅劑治療無(wú)反應的患者重新應用螯合劑治療后，肝功能改善。

　　■同期述評

　　加拿大多倫多大學(xué)伊芙·羅伯茨（EveA.Roberts）該項大樣本回顧性分析證實(shí),鋅劑治療并不如通常想象的安全和有效，一些患者發(fā)生了肝病顯著(zhù)進(jìn)展，而換用螯合劑治療后，肝臟病情得以改善。雖然缺乏患者依從性的臨床記錄，但對鋅劑治療有反應和無(wú)反應的患者相比，血清及尿液的鋅劑水平無(wú)差異，間接說(shuō)明對鋅劑治療無(wú)反應不是依從性差造成的。早期治療失敗的一些患者可能為“鋅劑無(wú)反應者”，而后期治療失敗的可能原因包括祛銅不足和鋅毒性。關(guān)于長(cháng)期的鋅劑治療能否減少肝內銅沉積尚存爭議，并且，近年的細胞和體內研究表明，長(cháng)期大量的鋅劑治療可能對肝臟和神經(jīng)系統具有毒性作用（圖）。

　　總之，雖然鋅劑是治療肝豆狀核變性的常用藥物，但其復雜性遠遠超出起初的想象，除了服藥的依從性以外，一些患者可能對鋅劑無(wú)反應，長(cháng)期治療后，如發(fā)現鋅劑的療效降低或肝臟毒性，則需要螯合劑治療，迫切需要相關(guān)機制研究。另外，長(cháng)期的鋅劑治療也可能通過(guò)影響血脂或削弱機體的免疫功能對肝外產(chǎn)生不利影響，因此，對應用鋅劑治療的肝豆狀核變性患者，須持續監測肝臟及肝外情況。

　　鋅攝取通路包括ZIP10、ZIP14都位于細胞膜，一旦進(jìn)入肝細胞，鋅（綠圓）和許多細胞內蛋白結合，在胞漿內極少存在“游離”鋅。金屬應答性轉錄因子-1（MTF-1，綠三角）對細胞內鋅濃度敏感，具有調節功能，鋅主要和金屬硫蛋白（紅棘星）結合，后者也可儲藏銅（紅圓）。鋅通過(guò)轉運蛋白家族ZnT排出肝細胞。當鋅濃度升高時(shí)，可能發(fā)生線(xiàn)粒體損傷、氧化應激，對基因調控產(chǎn)生不利影響。

　　銅攝取通路是通過(guò)銅轉運蛋白受體-1（CTR1），并結合銅伴侶蛋白ATOX1（淡藍色的正方形）。當缺乏功能性參與銅轉運的三磷酸腺苷酶（ATP7B）時(shí)，銅排泄通路功能失調，發(fā)生銅沉積。[圖片引自Gastroenterology2011，140(4):1132]。