你知道肝豆狀核變性病嗎？雖然肝豆狀核變性發(fā)病率不高，約為30/100萬(wàn)，但實(shí)際發(fā)病人數并不少，在我國，肝豆狀核變性患者不少于4萬(wàn)例。在我國，肝豆狀核變性是少見(jiàn)病，許多醫生從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這種病，缺乏臨床經(jīng)驗和警惕；而且該病非常復雜，可出現各種各樣的臨床表現，但是沒(méi)有一種是它所特有的；再者是檢查確診的指標較多，單靠任何一項檢查都不能確診本病，一般醫院沒(méi)有開(kāi)展這方面的篩查，客觀(guān)上為該病的確診帶來(lái)一定的困難。這些因素都導致肝豆狀核變性誤診率十分高。那么，肝豆狀核變性到底是一種什么樣子的疾病，又是否能治愈呢？

       肝豆狀核變性（HLD）又稱(chēng)威爾遜病，常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。由Wilson首先報道和描述，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節為主的腦部變性疾病。臨床上表現為進(jìn)行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）。

　　正常成人每天從食物中吸收銅2～4mg，進(jìn)入血液的銅離子先與白蛋白疏松結合后，90%～98%運送至肝臟內與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白；僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏松結合，其大部分經(jīng)膽道系統排泄，極少數由尿中排出。本病屬于常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病，但其銅代謝異常的機制，迄今尚未完全闡明，公認的是：膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調節基因異常等學(xué)說(shuō)。

　　肝豆狀核變性癥狀大盤(pán)點(diǎn)

　　肝豆狀核變性通常發(fā)生于兒童和青少年期，少數成年期發(fā)病。發(fā)病年齡多在5~35歲，男性稍多于女性。病情緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進(jìn)展迅速者。主要有四大臨床癥狀：

　　一、肝臟異常。肝臟受累時(shí)一部分病例發(fā)生急性、亞急性或慢性肝炎，大部分病例肝臟損害癥狀隱匿、進(jìn)展緩慢，就診時(shí)才發(fā)現肝硬化、脾腫大甚至腹水。重癥肝損害可發(fā)生急性肝功能衰竭，死亡率高。脾腫大可引起溶血性貧血和血小板減少。

　　二、神經(jīng)和精神癥狀。神經(jīng)癥狀以錐體外系損害為突出表現，以舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)和肌張力障礙為主，并有面部怪容、張口流涎、吞咽困難、構音障礙、運動(dòng)遲緩、震顫、肌強直等。震顫可以表現為靜止或姿勢性的，但不像帕金森病的震顫那樣緩慢而有節律性。疾病進(jìn)展還可有廣泛的神經(jīng)系統損害，出現小腦性共濟失調、病理征、腱反射亢進(jìn)、假性球麻痹、癲癇發(fā)作，以及大腦皮質(zhì)、下丘腦損害體征。精神癥狀表現為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應遲鈍、情緒不穩，常伴有強笑、傻笑，也可伴有沖動(dòng)行為或人格改變。

　　三、角膜K-F環(huán)。角膜色素環(huán)是本病的重要體征，出現率達95%以上。K-F環(huán)位于鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成。

　　四、其他。腎臟受損時(shí)可出現腎功能改變如腎性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。鈣、磷代謝異常易引起骨折、骨質(zhì)疏松。銅在皮下的沉積可致皮膚色素沉著(zhù)、變黑。

　　神經(jīng)精神癥狀是肝豆狀核變性患者的重要表現之一

　　肝豆狀核變性在歐美人群中發(fā)病率為1~3/10萬(wàn)，基因攜帶率為1/90，而其在東亞國家，如中國、日本和韓國發(fā)病率更高，韓國報告發(fā)病率達1/3000，我國臺灣報告基因攜帶率為3/100，香港估計發(fā)病率為1/5400，內地尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)資料，但根據我們的臨床經(jīng)驗，發(fā)病率可能更高。

　　肝豆狀核變性致病基因ATP7B定位于13q14.3，編碼一種銅轉運P型三磷酸腺苷（ATP）酶，該基因突變可使ATP酶功能減弱或喪失?；颊邚氖澄镏姓Ｎ浙~，但將銅從體內排出困難，導致銅離子蓄積在肝、腦、腎、骨關(guān)節及角膜等部位。

　　患者可出現進(jìn)行性加重的肝硬化、神經(jīng)精神癥狀、腎功能損害及骨關(guān)節病，雙眼角膜緣可見(jiàn)棕綠色環(huán)，即K－F環(huán)。神經(jīng)癥狀主要表現為四肢抖動(dòng)、不自主扭轉、寫(xiě)字及講話(huà)困難、吞咽困難等；精神癥狀主要為精神亢奮或淡漠、坐立不安、失眠、躁狂等。以神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現的患者有95%以上的可檢測到角膜K-F環(huán)。腦磁共振成像（MRI）檢查比CT特異性高，主要表現為豆狀核（尤其是殼核）、尾狀核、中腦、橋腦、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權像低信號和T2加權像高信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

　　提高對疾病的認知，避免誤診誤治

　　中華醫學(xué)會(huì )神經(jīng)病學(xué)分會(huì )在2008年推出了《肝豆狀核變性診斷與治療指南》，提高了國內神經(jīng)科同行對該病的認識。然而，許多患者早期僅表現為肝功能異常、腎損害、關(guān)節酸痛、骨骼畸形或精神異常，很可能就診于傳染科、消化內科、腎內科、風(fēng)濕血液科、骨科或精神科等，因此，這些專(zhuān)科醫師也應對該病有所認識，避免誤診誤治。

　　兒童青少年出現X型腿或O型腿以及突發(fā)的精神異常，體檢發(fā)現不明原因的肝腎功能異常和脾功能亢進(jìn)者，均應被高度疑診肝豆狀核變性，并介紹給專(zhuān)科醫師進(jìn)行確診，避免漏診。

　　血清銅藍蛋白＜80mg/L是診斷肝豆狀核變性的強烈證據。需要注意的是，除了肝豆狀核變性患者，一些慢性肝膽疾病患者及肝豆狀核變性基因攜帶者血清銅藍蛋白水平也會(huì )降低，常被臨床醫師誤診為肝豆狀核變性而給予過(guò)度治療。

　　確切的角膜K-F環(huán)是診斷肝豆狀核變性更為客觀(guān)的依據，但部分無(wú)錐體外系癥狀的肝豆狀核變性患者以及7歲以下患兒的角膜K-F環(huán)常呈陰性，而極少數肝膽疾病患者角膜K-F環(huán)陽(yáng)性。值得一提的是，角膜K-F環(huán)的觀(guān)察必須由有經(jīng)驗的眼科醫師或專(zhuān)科醫師在裂隙燈下觀(guān)察，否則容易人為造成假陽(yáng)性或假陰性。當經(jīng)過(guò)上述檢查仍無(wú)法確診時(shí)，必須篩查ATP7B基因突變，以協(xié)助確診。

　　篩查ATP7B基因突變有助于診斷和指導治療

　　1993年，肝豆狀核變性致病基因ATP7B被定位于13q14.3，共有21個(gè)外顯子，編碼P型ATP酶，N-末端有6個(gè)銅結合位點(diǎn)。近年來(lái)，隨著(zhù)測序技術(shù)的普及和檢測成本的降低，對肝豆狀核變性患者進(jìn)行ATP7B基因全長(cháng)編碼區測序已成為可能，從而使ATP7B基因突變檢出率大為提高。

　　國內外學(xué)者對不同種族的肝豆狀核變性患者進(jìn)行了大量的基因突變篩查，截止到2010年底，已發(fā)現了370多種突變類(lèi)型，以點(diǎn)突變?yōu)橹?，除了極少數的高頻突變熱點(diǎn)外，大部分為低頻散在分布。突變以復合雜合突變?yōu)橹?，純合突變少?jiàn)。

　　不同種族人群的基因突變熱點(diǎn)不同，位于第14號外顯子的His1069Gln突變和第18號外顯子的Gly1266Arg突變是高加索人群肝豆狀核變性患者的基因突變熱點(diǎn)，而位于第8號外顯子的Arg778Leu突變是中國、日本、韓國等東亞人群的熱點(diǎn)突變，頻率高達13%~38%。此外，位于第13號外顯子的Pro992Leu突變和位于第12號外顯子的Thr935Met突變也是中國肝豆狀核變性患者的突變熱點(diǎn)。因此，在篩查ATP7B突變時(shí)，可優(yōu)先篩查這些熱點(diǎn)，以提高效率。

　　研究還發(fā)現，基因突變類(lèi)型與肝豆狀核變性患者的臨床表型密切相關(guān)，臨床醫師可根據患者攜帶的突變類(lèi)型調整治療策略，并判斷預后。

　　肝豆狀核變性治療新熱點(diǎn)：基因治療與細胞移植

　　肝豆狀核變性患者的治療包括低銅飲食、藥物治療、外科治療及康復心理治療等，是一種個(gè)體化的綜合治療。

　　基因治療及細胞移植治療是當前的研究熱點(diǎn)。自1998年開(kāi)始，陸續有學(xué)者采用腺病毒作為載體，將正常的ATP7BcDNA導入LEC大鼠模型，糾正其基因缺陷，發(fā)現該模型大鼠的銅藍蛋白和鐵氧化酶活性部分恢復，這為肝豆狀核變性的基因治療提供了理論依據。隨后有學(xué)者采用LEC大鼠模型進(jìn)行肝細胞移植治療研究，結果表明成體肝細胞移植可以糾正該模型大鼠體內的銅代謝紊亂。

　　另有學(xué)者在接受骨髓移植的受體鼠肝臟中發(fā)現了供體來(lái)源的肝細胞，從而提出骨髓干細胞可以分化為肝細胞，為干細胞移植治療肝豆狀核變性提供了新思路。然而，細胞移植還面臨很多問(wèn)題，包括供體細胞如何在宿主肝臟內存活和增殖以及如何避免瘤化和免疫排斥等。因此，基因治療及細胞移植離臨床應用還有相當長(cháng)的距離。

　　此外，發(fā)病機制相關(guān)研究也是當前治療研究的熱點(diǎn)，研究主要集中在A(yíng)TP7B蛋白對銅代謝的影響以及ATP7B蛋白定位等，用于研究的動(dòng)物模型主要有LEC大鼠、毒性乳突變小鼠和Atp7b-/-小鼠，其中Atp7b-/-小鼠的基因背景明確，是目前最好的模型鼠，有望成為研究肝豆狀核變性發(fā)病機制的主要工具。相信在未來(lái)的幾年內，國內外學(xué)者將會(huì )在發(fā)病機制、細胞移植治療及基因治療等領(lǐng)域取得突破。

　　肝豆狀核變性雖然可怕，但是也不是不可治愈，在醫學(xué)研究越來(lái)越發(fā)達的情況下，許多疾病都有了治療的方法，保持樂(lè )觀(guān)的心態(tài)才是對疾病最大的反擊。