癲癇是腦內神經(jīng)元異常放電導致的神經(jīng)系統疾病，全球有約5000萬(wàn)癲癇患者。在發(fā)達國家，初次診斷原發(fā)性癲癇的全人群年發(fā)病率為（20-70）/10萬(wàn)。發(fā)展中國家癲癇的發(fā)病率是發(fā)達國家的２～３倍。我國大規模人群調查的資料顯示，癲癇的年發(fā)病率在農村和城市分別為25/10萬(wàn)和35/10萬(wàn)，處于中等水平。我國癲癇患病率為0.９‰～4.８‰，在發(fā)展中國家中處于較低水平。超過(guò)80％的癲癇患者生活在發(fā)展中國家，我國有約900萬(wàn)癲癇患者，其中許多沒(méi)有得到適當的治療，治療缺口63％。接受治療的患者也承受著(zhù)經(jīng)濟壓力，研究顯示2015年門(mén)診癲癇患者的年度藥物治療平均花費為4300余元，約占家庭平均收入的25％，其中絕大多數門(mén)診費用尚未納入醫療保險。

　　癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)元的異?；顒?dòng)導致感覺(jué)、運動(dòng)、情感與行為的異常，伴或不伴意識障礙，有的患者偶爾發(fā)作，也有人發(fā)作頻繁，發(fā)作形式也因人而異。大部分患者通過(guò)藥物治療能控制發(fā)作，但仍有25％～30％的患者成為耐藥性癲癇。

　　自本世紀初以來(lái)，人們提出了“放眼未來(lái)，治愈癲癇”的目標，對癲癇的關(guān)注點(diǎn)也從控制發(fā)作逐步轉向“治愈”，即無(wú)發(fā)作、無(wú)不良反應并對高危人群預防發(fā)作。至今，這一目標仍尚未實(shí)現，但各項研究不斷取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。筆者對近來(lái)癲癇治療領(lǐng)域取得的各項進(jìn)展總結如下。

　　一、癲癇的病因與發(fā)病機制

　　病因學(xué)研究是了解、預防、治療疾病的基礎。已知癲癇的發(fā)病機制有離子通道功能障礙與神經(jīng)遞質(zhì)失衡兩大類(lèi)，適用于所有導致癲癇反復發(fā)作的生物化學(xué)、解剖學(xué)與生理學(xué)改變。這些進(jìn)展性改變允許存在靜息期，可長(cháng)達數年，例如中樞神經(jīng)系統感染、腦外傷或熱性驚厥等。

　　近年來(lái)人們對癲癇起源的機制研究對新的發(fā)病機制乃至新的治療靶點(diǎn)有所貢獻。例如，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）信號轉導通路與激活細胞因子蛋白白細胞介素-１β（IL-1β）。mTOR通路在多種原發(fā)與繼發(fā)性癲癇的發(fā)病中起到調控作用，有研究者發(fā)現mTOR通路抑制劑可預防結節性硬化患者的癲癇發(fā)作。炎性機制在多種癲癇發(fā)作類(lèi)型中起到重要作用，IL-1β被發(fā)現在不同類(lèi)型的癲癇發(fā)作中均被激活，而IL-1β抑制劑的抗癲癇作用已在難治性癲癇患者中進(jìn)行了臨床驗證。

　　跨膜蛋白對于神經(jīng)元產(chǎn)生電沖動(dòng)有重要作用，因此鈉、鉀與鈣離子通過(guò)的通道及相關(guān)跨膜結構亦是人們研究的重點(diǎn)，其中任一環(huán)節的功能異常均可導致癲癇發(fā)作。此外，研究者還發(fā)現血腦屏障的破壞可導致蛋白質(zhì)物質(zhì)由循環(huán)系統進(jìn)入腦內，誘發(fā)了一系列反應，使該腦區神經(jīng)元高興奮性活動(dòng)從而導致癲癇發(fā)作。

　　膠質(zhì)細胞在腦內起著(zhù)重要的支持作用，其中星形膠質(zhì)細胞主要清除過(guò)剩的興奮性氨基酸———谷氨酸。動(dòng)物研究發(fā)現，頭孢曲松可增強星形膠質(zhì)細胞對興奮性氨基酸的清除作用從而有效減少癲癇發(fā)作。

　　在一部分癲癇發(fā)作類(lèi)型中，免疫系統亦起到了重要作用，破壞腦內受體功能的抗體可導致神經(jīng)元興奮性的異常。目前，臨床上已實(shí)現對這類(lèi)抗體的檢測，并且前期的臨床研究發(fā)現免疫系統的調節治療可有效減少這類(lèi)患者的癲癇發(fā)作，但難治性癲癇除外。

　　二、識別癲癇源

　　近年來(lái)，人們試圖通過(guò)監測癲癇發(fā)生發(fā)展的過(guò)程并尋找生物標志物、影像學(xué)或腦電圖的相關(guān)特征性改變，從而預防癲癇高危人群的發(fā)作。但找到可靠的相關(guān)指標仍是當前研究的要點(diǎn)。

　　不斷革新的影像學(xué)技術(shù)，已經(jīng)能更清晰地描繪癲癇的發(fā)作網(wǎng)絡(luò )，追蹤癲癇的發(fā)生發(fā)展。腦內“微電極”的置入為更好地揭示癲癇發(fā)作時(shí)復雜的大腦活動(dòng)提供了方法。應用微電極人們可以更好地描記高頻震蕩用以揭示癲癇起源，對高危人群如腦外傷與卒中患者更是起到了預警發(fā)作的作用。與人腦表面吻合更佳的新型腦電電極陣列正處于動(dòng)物研究中，將對癲癇的診斷與治療提供幫助。

　　研究人員正致力于研究不同腦區結構與功能間的聯(lián)系，這不僅能解釋癲癇為何在某一區域起源，更能說(shuō)明癲癇的發(fā)生并非僅僅緣于這一區域的興奮性增高，而是腦內神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )之間的復雜聯(lián)系，這也解釋了一些患者在手術(shù)切除興奮性增高的癲癇起源灶后并未達到控制發(fā)作的原因。

　　磁共振彌散張量成像同樣有助于人們認識癲癇患者腦內各區域的連接模式及其發(fā)作期與靜息期的差異。

　　三、新的治療策略與優(yōu)化當前治療

　　自第一種抗癲癇藥物問(wèn)世以來(lái)，已有逾百年的歷史，20世紀誕生了第一代與第二代抗癲癇藥物，自21世紀以來(lái)亦不斷有新的化學(xué)結構的抗癲癇藥物被研發(fā)，尤其被用于難治性癲癇的治療。例如retigabine于2011年以新型機制被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于局灶性癲癇的治療。brivaracetam與perampanel亦隨即被批準上市，其他如YKP3089與VX-765正在處于臨床研究階段，這些藥物均具有新的抗癇機制。

　　此外，近年來(lái)還有一些被FDA批準用于一些特殊類(lèi)型或綜合征的抗癲癇藥物，如rufinamide(Lennox-Gastaut綜合征)、stiripentol(Dravet綜合征)、ACTH(West綜合征)以及cigabatrin(West綜合征)。mTOR抑制劑(西羅莫司,sirolimus與依維莫司,everolimus)正在作為結節性硬化的抗癲癇治療藥物進(jìn)行臨床驗證。

　　除了新型抗癲癇藥物不斷被研發(fā)上市以外，人們對現有抗癲癇藥物也進(jìn)行了系列比較。兒童失神癲癇(childhoodabsenceepilepsy,CAE)是最常見(jiàn)的兒童癲癇綜合征，占兒童癲癇的19％～17％?；純和ǔＣ刻煊袛荡伟d癇發(fā)作。有研究比較了乙琥胺、拉莫三嗪與丙戊酸用于CAE的療效與安全性，結果發(fā)現乙琥胺是達到療效與安全性最佳平衡點(diǎn)的單藥治療方案。

　　癲癇持續狀態(tài)是神經(jīng)科的臨床重癥。有關(guān)癲癇持續狀態(tài)治療的隨機對照臨床研究(RAMPART試驗)發(fā)現，咪達唑侖治療組患者終止癲癇發(fā)作顯著(zhù)早于勞拉西泮組。

　　基礎研究人員正在進(jìn)行一些針對中樞神經(jīng)系統重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA以及抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸活動(dòng)通路的研究，以期找尋新的抗癲癇藥物治療靶點(diǎn)。

　　癲癇的發(fā)病機制錯綜復雜，具有多種機制以及為一些特殊綜合征量體裁衣式的治療將成為今后的趨勢。

　　四、手術(shù)

　　手術(shù)是耐藥性癲癇患者的有效治療方法，目前最常見(jiàn)的手術(shù)方式是癲癇灶的切除。對一些重癥病例采用多軟腦膜下橫切術(shù)，能在盡可能保留功能的情況下阻止異常放電的播散。胼胝體切開(kāi)術(shù)與半球切除術(shù)亦有應用。當前，人們仍在不斷地改進(jìn)手術(shù)技術(shù)以期達到最小的創(chuàng )傷以及術(shù)后認知功能與其他神經(jīng)功能損害最小的目標。

　　新的影像技術(shù)是癲癇外科手術(shù)定位與減少術(shù)后不良反應的關(guān)鍵。許多癲癇診療中心已開(kāi)始在術(shù)前應用功能磁共振成像(fMRI)來(lái)定位語(yǔ)言與記憶功能區，也有研究者關(guān)注其對手術(shù)預后的影響并試圖提出fMRI在癲癇手術(shù)中的最佳操作標準。

　　人們正不斷努力尋找更精確的語(yǔ)言功能區定位方法。例如采用彌散張量磁共振成像結合fMRI與腦磁圖的方法用于評估顳葉癲癇患者術(shù)前語(yǔ)言功能與術(shù)后語(yǔ)言保留。

　　有研究者發(fā)現在新皮質(zhì)與顳葉檢測到的高頻震蕩可作為癲癇網(wǎng)絡(luò )的生物標志物，可用于手術(shù)定位與術(shù)后預后的預測?；仡櫺匝芯堪l(fā)現手術(shù)切除產(chǎn)生高頻震蕩的區域可改善預后。

　　MRI導航的微創(chuàng )激光手術(shù)已被應用于腫瘤相關(guān)癲癇的治療，如下丘腦錯構瘤與結節性硬化。

　　五、腦內電刺激

　　腦內電刺激是人們關(guān)于癲癇治療的另一興趣點(diǎn)，包括：深部腦內、顱內皮質(zhì)、周?chē)窠?jīng)、迷走神經(jīng)與三叉神經(jīng)刺激。迄今，深部腦內電刺激主要刺激區域為丘腦與海馬，但僅丘腦有一項大型臨床試驗進(jìn)行驗證。一項在丘腦前核的電刺激研究提示長(cháng)期癲癇發(fā)作顯著(zhù)減少，大部分受試者獲益。一項比較迷走神經(jīng)與三叉神經(jīng)刺激術(shù)的研究顯示，兩者療效相近，約半數患者達到減少發(fā)作50％以上，但幾乎沒(méi)有無(wú)發(fā)作者。國外亦有研究者在癲癇患者腦內植入裝置以預警癲癇灶的放電，并在監測到放電后啟動(dòng)電刺激阻止癲癇的發(fā)生，這一技術(shù)即閉合環(huán)路裝置(closed-loopdevices)，目前尚處在臨床研究階段。

　　光遺傳技術(shù)(optogenetics)是新近出現的仍處于動(dòng)物實(shí)驗階段的新一代閉合環(huán)路裝置。它通過(guò)基因傳遞光敏感蛋白到一些特定的腦細胞，這些光敏感蛋白起到抑制或激活相關(guān)神經(jīng)元功能的作用，從而達到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )興奮性的高靶向性調控，可在癲癇發(fā)作前進(jìn)行及時(shí)干預。

　　六、飲食治療

　　高脂低碳水化合物的生酮飲食用于耐藥性癲癇的治療由來(lái)已久，近年來(lái)其作用機制成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。生酮飲食在一部分癲癇患者中可有效減少發(fā)作，尤其是兒童患者。研究顯示，超過(guò)50％采用生酮飲食治療的癲癇患兒發(fā)作可減少50％以上，10％能達到無(wú)發(fā)作。

　　人們通過(guò)研究能量代謝與神經(jīng)元興奮性的關(guān)聯(lián)入手，來(lái)了解生酮飲食的抗癲癇機制，并試圖在無(wú)飲食限制的前提下模擬其抗癲癇作用。此外，人們也正在尋找生酮飲食的改良或替換形式。例如阿特斯金飲食(Atkinsdiet)與低血糖指數飲食(lowglycemicindexdiet)，均比生酮飲食限制少，患者依從性好。但其應用仍缺乏大規模隨機對照研究。

　　七、基因與細胞治療

　　一些特殊綜合征突變基因的發(fā)現提示人們，可采用基因導向來(lái)治療由突變基因導致的功能改變?；蛑委熓窃S多癲癇動(dòng)物模型研究的主要方向，有待人們不斷地探索。轉染是基因治療研究的常用方法，通過(guò)修飾病毒組份將新基因引入腦細胞，產(chǎn)生具有治療或修復作用的蛋白質(zhì)。動(dòng)物研究已成功在腦細胞中引入新的蛋白質(zhì)并達到減少癲癇發(fā)作的頻率、持續時(shí)間與嚴重程度。

　　細胞治療與基因治療引入基因物質(zhì)不同，前者涉及在腦內植入完整的細胞。動(dòng)物研究發(fā)現，在海馬區植入一些產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的神經(jīng)元可有效控制癲癇發(fā)作。

　　基因與細胞治療被認為是極具吸引力與挑戰的癲癇治療方法，但其在患者中應用的靶向性、持久性仍有待進(jìn)一步研究驗證。

　　八、減少共患病風(fēng)險：精神、睡眠與神經(jīng)發(fā)育

　　精神障礙在癲癇患者中相對常見(jiàn)，成人患者以焦慮與抑郁最為常見(jiàn)，兒童則常見(jiàn)注意缺陷障礙與焦慮。

　　隨機對照研究顯示普通人群中治療抑郁的常用藥物對癲癇合并抑郁的患者同樣有效，且不增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險，但仍需長(cháng)期大樣本的研究進(jìn)一步驗證。

　　基礎研究人員正致力于研究焦慮、抑郁與癲癇發(fā)作的共同病因與機制，此外也有研究者關(guān)注某些抗癲癇藥物是否增加會(huì )患者自殺的風(fēng)險。

　　一些神經(jīng)發(fā)育障礙的患者如自閉癥、注意缺陷、學(xué)習障礙者癲癇發(fā)生的風(fēng)險較大。因此，亦有研究者關(guān)注這類(lèi)疾病與癲癇發(fā)作是否有共同的發(fā)病機制。

　　癲癇患者的睡眠障礙十分常見(jiàn)。有文獻報道約70％的癲癇患者存在睡眠呼吸障礙，16％的癲癇患者患有中到重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。另有研究者發(fā)現一部分患者的癲癇始終在睡眠中發(fā)作，亦有患者發(fā)作始終在覺(jué)醒期，提示有必要對這類(lèi)患者進(jìn)行個(gè)體化藥物調整，但目前尚無(wú)相關(guān)研究。

　　九、特殊人群：妊娠女性與老年人

　　國外多中心登記研究評價(jià)抗癲癇藥物可導致出生缺陷風(fēng)險，總的來(lái)看，大劑量用藥有增加先天性缺陷的風(fēng)險。此外，丙戊酸被認為與增加先天性缺陷的發(fā)生有關(guān)，尤其是神經(jīng)管缺損（如脊柱裂）。人們在人和動(dòng)物的研究中發(fā)現，宮內暴露于丙戊酸者發(fā)生自閉癥的風(fēng)險亦有增加并可影響兒童的認知功能?？R西平被認為可能增加神經(jīng)管缺陷的發(fā)生，但有待進(jìn)一步證實(shí)。宮內暴露于卡馬西平同樣可導致兒童詞語(yǔ)認知功能損害。多個(gè)研究表明托吡酯可增加唇腭裂的風(fēng)險FDA已將其列入D級藥物，提示有證據表明它可能對胎兒有害，但臨床應用時(shí)仍需權衡利弊。左乙拉西坦相對其他藥物而言，發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險較小。此外，有研究發(fā)現宮內暴露于苯妥英、拉莫三嗪、丙戊酸或卡馬西平的兒童會(huì )出現運動(dòng)、適應性與情感行為功能的損害，其中丙戊酸與卡馬西平均顯示有量效特征。女性患者服藥期間哺乳并不影響其下一代的認知功能。

　　流行病學(xué)研究發(fā)現，老年人癲癇發(fā)生率高。除腦卒中外，老年人癲癇的發(fā)生還與腦腫瘤、腦外傷、阿爾茨海默病有關(guān)。人們對老年癲癇患者關(guān)注較多的是其用藥安全性。國外研究發(fā)現，即使在沒(méi)有其他合并用藥的情況下，老年人抗癲癇藥物的血藥濃度波動(dòng)也較大，目前原因不明。已有研究人員進(jìn)行前瞻性研究試圖發(fā)現老年人抗癲癇藥物的最優(yōu)化劑量以及引起血藥濃度波動(dòng)的原因。

　　十、預防癲癇

　　目前，現有抗癲癇治療主要集中在已患病患者的發(fā)作治療，但已有研究開(kāi)始致力于高危人群如腦外傷、出生時(shí)事件及卒中患者的發(fā)作預防。臨床現有使用的抗癲癇藥物均無(wú)預防癲癇發(fā)作的作用。動(dòng)物研究已闡明了缺血缺氧性腦病的發(fā)病機制，臨床研究已開(kāi)始對其治療策略進(jìn)行評估，包括藥物治療和（或）聯(lián)合低溫治療來(lái)預防癲癇發(fā)作。腺苷是一種抑制性神經(jīng)調質(zhì)，可促進(jìn)睡眠抑制覺(jué)醒。已有動(dòng)物研究顯示，增加腦內腺苷水平可有效抑制腦外傷后癲癇發(fā)作。

　　十一、癲癇猝死(suddenunexpecteddeathinepilepsy)

　　在過(guò)去相當長(cháng)的一段時(shí)間里，人們對癲癇患者突發(fā)死亡的風(fēng)險認識不足。癲癇猝死的預計發(fā)生風(fēng)險很低，但有研究顯示每年癲癇患者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險是1/1000，在難治性癲癇患者中為9.3/1000。難治性癲癇、使用兩種以上抗癲癇藥物治療的患者發(fā)生癲癇猝死風(fēng)險更大，但兩者中哪個(gè)與癲癇猝死的關(guān)系更為直接仍不明了。此外，強直陣攣發(fā)作、發(fā)作控制不佳以及合并神經(jīng)系統其他疾病者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險更大。

　　研究顯示，60歲以下男性且非繼發(fā)性癲癇病史15年以上、頻繁的全身強直陣攣發(fā)作、多藥治療者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險大。盡管癲癇猝死在兒童中罕見(jiàn)，但亦有證據表明一些特殊兒童癲癇綜合征患者，如Dravet綜合征患者癲癇猝死的發(fā)生風(fēng)險增加。

　　癲癇發(fā)作時(shí)可引起呼吸與心臟活動(dòng)障礙。研究顯示應用改善通氣的藥物或心臟置入裝置可有效減少癲癇猝死的發(fā)生。

　　已有研究報道一些腦電圖異常放電模式與癲癇猝死有關(guān)，因此近年來(lái)有一些預警設備正在進(jìn)行早期臨床研究。

　　在過(guò)去的一些年里，關(guān)于癲癇的研究步伐大大加快，尤其在癲癇的發(fā)生發(fā)展以及如何預防方面已取得了一些進(jìn)展。研究人員已找到一些潛在的新療法，并即將結合遺傳學(xué)進(jìn)展開(kāi)展對每一例患者進(jìn)行量體裁衣式的治療。相信隨著(zhù)相關(guān)工作的繼續開(kāi)展，癲癇病學(xué)的謎團將被逐一解開(kāi)。