三分之一的成年人存在睡眠問(wèn)題，這一比例隨著(zhù)年齡的增加而升高，在超過(guò)65歲的個(gè)體中已接近50%。

　　一種常見(jiàn)的觀(guān)念是，睡眠問(wèn)題是老化的自然結果：「人上歲數了，睡眠自然就不如年輕時(shí)了?！谷欢?，睡眠問(wèn)題可能對老年人造成嚴重的后果，包括跌倒及功能損害等，同時(shí)也是抑郁、自殺、高血壓、卒中等事件的危險因素。

　　一、老年睡眠問(wèn)題的病因

　　失眠是任何年齡個(gè)體均較為常見(jiàn)的一類(lèi)睡眠問(wèn)題。DSM-5中失眠的定義為：個(gè)體表現為入睡、睡眠維持和/或晨間早醒方面的問(wèn)題，進(jìn)而對睡眠時(shí)長(cháng)及質(zhì)量不滿(mǎn)意；上述造成精神痛苦及功能損害的情況每周至少發(fā)生3個(gè)晚上，持續至少3個(gè)月，即便有足夠的睡眠機會(huì )仍是如此，且并非由另一種睡眠-覺(jué)醒障礙、酒藥濫用、精神障礙或軀體疾病所造成。

　　失眠的危險因素包括：女性；年齡＞45歲；離異、分居或寡居；受教育程度低；使用煙草或酒精；身體鍛煉活動(dòng)少。較差的睡眠衛生習慣同樣與失眠有關(guān)，如晚間看電視或使用其他電子設備、打盹過(guò)多、睡眠時(shí)間不固定、睡眠時(shí)焦慮程度升高以及使用刺激性物質(zhì)（如咖啡因）。新近的研究顯示，對于老年人而言，遺傳因素與神經(jīng)改變同樣與失眠的發(fā)病相關(guān)。例如，「生物鐘」基因的變異與老年人的多個(gè)睡眠參數有關(guān)，丘腦中間核甘丙肽免疫反應細胞數量較少與老年人睡眠的片段化存在相關(guān)性。

　　多導睡眠圖顯示，個(gè)體睡眠的改變主要發(fā)生于成年期，包括入睡后覺(jué)醒時(shí)間的增加及睡眠效能的降低；夜間總睡眠時(shí)長(cháng)從兒童的10-14小時(shí)，到年輕成人的6.5-8.5小時(shí)，再到老年人的5-7小時(shí)，且在60歲之后進(jìn)入平臺期。另外，老年人的日間睡眠較年輕時(shí)有所增加，慢波睡眠和快動(dòng)眼（REM）睡眠減少，1期和2期非動(dòng)眼睡眠增加。

　　二、老年失眠患者的藥物治療

　　首先應針對老年個(gè)體的軀體、精神及原發(fā)睡眠問(wèn)題進(jìn)行適宜的篩查、診斷及治療；應回顧患者所使用的藥物，盡可能減少可擾亂睡眠及可能發(fā)生相互作用的藥物的使用。藥物治療在老年睡眠問(wèn)題中的應用越來(lái)越廣泛，遺憾的是，老年人使用鎮靜助眠藥存在風(fēng)險，包括藥物相互作用，年齡相關(guān)的藥物代謝及清除變化、認知損害，藥物副作用，跌倒及藥物療效耐受。年齡較大的患者因使用鎮靜助眠藥發(fā)生認知損害的風(fēng)險是年輕患者的近5倍。因此如有可能，盡量使用非藥物手段治療老年人的睡眠問(wèn)題。

　　針對老年人使用鎮靜助眠藥時(shí)，藥物動(dòng)力及藥代動(dòng)力學(xué)因素均因納入考慮。例如，對于入睡困難的失眠患者，宜使用快速起效的鎮靜助眠藥；對于睡眠維持困難的患者，應考慮作用持續時(shí)間長(cháng)的藥物，但為了避免于日間殘留鎮靜癥狀，藥物作用時(shí)間也不宜過(guò)長(cháng)。其他考慮因素包括年齡相關(guān)的P450同工酶代謝能力的下降，這一變化可延長(cháng)藥物的半衰期及作用時(shí)間。與之類(lèi)似，與其他藥物聯(lián)用時(shí)所產(chǎn)生的疊加效應也應納入考慮。

　　苯二氮？受體激動(dòng)劑（BzRAs）

　　包括苯二氮？類(lèi)藥物和非苯二氮？受體激動(dòng)劑（NBRAs），后者又稱(chēng)「Z藥」。苯二氮？類(lèi)藥物是較早用于治療睡眠問(wèn)題的藥物之一，可與GABAA受體的α1、α2、α3、α5亞單位結合，進(jìn)而發(fā)揮鎮靜及抗焦慮作用。非苯二氮？類(lèi)藥物包括唑吡坦及扎來(lái)普隆等，總體而言，受體選擇性更高，主要與α1亞單位相結合，主要在鎮靜/助眠維度發(fā)揮效應，也具有一定的致遺忘效應。某些NBRAs，如艾司佐匹克隆，對GABAA受體亞型的選擇性相對較低，進(jìn)而可能同時(shí)改善失眠及焦慮。

　　半衰期是BzRAs的一個(gè)主要的鑒別點(diǎn)。其中地西泮、氯硝西泮、氟西泮等半衰期較長(cháng)，勞拉西泮、羥基安定及艾司佐匹克隆半衰期居中，唑吡坦半衰期則相對較短，扎來(lái)普隆更短。對于老年人而言，除劑量之外，半衰期是鎮靜助眠藥物副作用的主要預測因素。

　　BzRAs可在短期內有效治療老年患者的失眠，尤其是可顯著(zhù)改善睡眠潛伏期及睡眠質(zhì)量，但在增加總睡眠時(shí)長(cháng)方面效果相對較弱。副作用包括次日鎮靜、意識混亂、低血壓、頭暈、跌倒、抑郁、自殺、治療耐受及反跳。老年患者對于苯二氮？類(lèi)藥物及NBRAs（除艾司佐匹克?。┑寞熜Э僧a(chǎn)生耐受，這一點(diǎn)已得到研究證實(shí)，但艾司佐匹克隆的長(cháng)期療效并未在老年患者中得到評估。

　　NBRAs同時(shí)對老年人的平衡及步態(tài)具有消極影響，這些因素可能升高骨折的風(fēng)險。此外，耐受、精神病、譫妄、遺忘及睡眠相關(guān)復雜行為的風(fēng)險同樣有所升高。近期發(fā)表的一項針對英國初級保健門(mén)診患者的大型隊列研究顯示，在為期7年的隨訪(fǎng)過(guò)程中，抗焦慮及鎮靜助眠藥與顯著(zhù)更高的死亡率相關(guān)，且這一相關(guān)性存在劑量依賴(lài)性。

　　褪黑素受體激動(dòng)劑

　　褪黑素可影響晝夜節律，但其水平是否隨年齡增加而下降，目前尚不清楚。雷美替胺（Ramelteon）是目前被FDA批準上市的唯一一種褪黑素受體激動(dòng)劑，對MT1和MT2受體均具有活性。

　　雷美替胺被FDA批準治療入睡障礙性失眠，而改善總睡眠時(shí)長(cháng)及睡眠維持性失眠方面的研究結果并不一致。雷美替胺夜間給藥還可以預防老年人譫妄。該藥的副作用包括激素改變（如催乳素升高及血皮質(zhì)酮水平下降），也可能導致次日鎮靜。然而，并無(wú)研究證明使用該藥與認知損害及步態(tài)不穩相關(guān)。

　　三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）

　　數項大規模研究顯示，低劑量多塞平可改善睡眠維持性失眠，該藥進(jìn)而于2010年被FDA批準治療該臨床狀況。該藥可抑制5-HT及NE的再攝取，同時(shí)對膽堿能、組胺及α1受體具有阻斷效應。劑量低于10mg時(shí)，該藥主要發(fā)揮抗組胺效應。

　　盡管使用高劑量的TCAs對老年人而言可能造成問(wèn)題，但3-6mg的用量并不導致次日鎮靜及其他顯著(zhù)的不良反應。

　　苯基哌嗪類(lèi)抗抑郁藥

　　曲唑酮是使用最為廣泛的治療老年人失眠的藥物之一；然而，這一使用實(shí)際上是超適應征的。低劑量下，該藥的鎮靜作用主要歸功于5-HT2A受體、H1受體及α1受體的拮抗作用。

　　盡管使用廣泛，但針對該藥治療老年患者的研究為數不多。一項隨機雙盲研究顯示，使用曲唑酮治療后，由受試者自我報告的睡眠情況得到了改善，但不同劑量之間并無(wú)顯著(zhù)差異。該藥的副作用包括日間鎮靜、直立性低血壓、心律不齊以及認知和運動(dòng)功能損害。此外，陰莖異常勃起是一種少見(jiàn)且嚴重的不良反應。

　　NE及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSA）

　　米氮平是另一種常用于治療失眠的藥物，治療對象常為抑郁患者，同樣為超適應征應用。在5-HT2、5-HT3及α2受體等作用機制中，該藥對5-HT2受體的拮抗作用或可改善失眠癥狀。米氮平經(jīng)由CYP2D6及CYP3A4，經(jīng)腎排泄，故腎損害患者應用米氮平時(shí)可能需要調整劑量。

　　研究顯示，該藥可改善老年抑郁患者的主觀(guān)睡眠質(zhì)量，以及客觀(guān)記錄的片段化睡眠，但未顯示出針對入睡后覺(jué)醒時(shí)間、總睡眠時(shí)長(cháng)及睡眠效能的改善效應。該藥的副作用包括次日運動(dòng)反應及駕駛能力的損害、直立性低血壓及體重增加，而這些不良反應對于老年人而言均存在重要意義。

　　具有鎮靜效應的抗精神病藥

　　作為非典型抗精神病藥，喹硫平可拮抗5-HT1A、5-HT2、D1、D2、H1、α1及α2受體，其鎮靜效應主要來(lái)自于抗組胺效應。

　　研究顯示，起始劑量為25mg時(shí)，喹硫平可改善原發(fā)性失眠及癡呆老年患者的總睡眠時(shí)間。副作用包括體重增加及糖耐量損害。非典型抗精神病藥均存在黑框警告，提示老年患者使用該藥時(shí)心源性猝死及死亡風(fēng)險升高。

　　食欲素（Orexin）拮抗劑

　　食欲素（下丘腦泌素）由下丘腦后部分泌，可通過(guò)與腦干核團的相互作用調節機體的警覺(jué)性。覺(jué)醒時(shí)，該物質(zhì)水平較高，夜間降低。對于發(fā)作性睡病患者，其生成食欲素的神經(jīng)元的功能較為低下。Suvorexant是首個(gè)被FDA批準（2014年8月）用于治療失眠的食欲素受體拮抗劑。該藥可與OX1R及OX2R受體結合，故被稱(chēng)為雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）。

　　研究已證實(shí)Suvorexant在改善入睡及睡眠維持的療效。研究中，15mg及30mg的用量可為受試者帶來(lái)獲益，但出于對次日鎮靜這一副作用的考慮，FDA所批準的治療劑量為10-20mg。

　　該藥的副作用包括次日嗜睡以及安全性的顧慮，這一點(diǎn)在駕駛測試中得到了體現。此外，副作用還包括肌肉無(wú)力、生動(dòng)夢(mèng)境、睡眠異常行為及自殺觀(guān)念。使用3-12個(gè)月，Suvorexant并不升高濫用、依賴(lài)或反跳/撤藥效應的風(fēng)險。

　　三、非藥物治療

　　非藥物治療可與藥物治療聯(lián)用。單模塊手段最為簡(jiǎn)便及常用，包括放松療法、亮光療法、鍛煉、按摩療法及改善睡眠衛生習慣。對于罹患慢性失眠的老年患者而言，睡眠限制及睡眠壓縮療法（sleepcompressionstrategies）可能同樣有效。

　　針對失眠的認知行為療法（CBT-I）是一種綜合治療手段，該療法聚焦于那些可能加重失眠的適應不良性信念及行為。該療法包括認知重構及多種多樣的行為療法，如改善睡眠衛生習慣、睡眠限制、刺激控制等?；陔娔X的CBT-I可能同樣有效。

　　四、結語(yǔ)

　　睡眠問(wèn)題在老年人中較為常見(jiàn)，可能導致一系列不良后果。老年人用藥的風(fēng)險尤高，在使用藥物治療失眠之前，須考慮包括藥物相互作用等在內的多種因素。FDA已批準多種藥物用于治療失眠，其中超適應征的藥物療效可與適應癥內應用的藥物相匹敵。研究者尚需針對老年失眠群體的特定亞型開(kāi)展研究。