一，中試的重要性

　　當藥品研發(fā)的實(shí)驗室工藝完成后，即藥品工藝路線(xiàn)經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)必小型實(shí)驗規模放大50～100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規模裝置中各步反應條件的變化規律，并解決實(shí)驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問(wèn)題。

　　簡(jiǎn)單地說(shuō)，中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗，是小試到工業(yè)化生產(chǎn)必不可少的環(huán)節。中試試是根據小試實(shí)驗研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研究在一定規模的裝置中各步化學(xué)反應條件的變化規律，并解決實(shí)驗室中所不能解決或發(fā)現的問(wèn)題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設計依據。雖然化學(xué)反應的本質(zhì)不會(huì )因實(shí)驗生產(chǎn)的不同而改變，但各步化學(xué)反應的最佳反應工藝條件，則可能隨實(shí)驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來(lái)說(shuō)，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過(guò)渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。

　　小試與中試的區分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時(shí)段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開(kāi)發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應、分離過(guò)程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟技術(shù)指標達到預期要求，就可告一段落，轉入中試階段。中試過(guò)程要解決的問(wèn)題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經(jīng)濟技術(shù)指標，當然規模也擴大了。該過(guò)程也不乏創(chuàng )新、發(fā)明的內容。如：小試中將一種物料從一個(gè)容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類(lèi)型、何種規格、何種材質(zhì)的泵，采用何種計量方式，以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問(wèn)題，這就不是簡(jiǎn)單的放大了，有時(shí)要解決此類(lèi)問(wèn)題也頗令人傷腦筋，甚至很難達到滿(mǎn)意的結果，中試就是要解決諸如此類(lèi)的釆用工業(yè)裝置與手段過(guò)程中所碰到的問(wèn)題；不僅包含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動(dòng)量的衡算問(wèn)題……為進(jìn)一步擴大規模，實(shí)現真正工業(yè)意義的經(jīng)濟規模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數據基礎。

　　研究機構一般側重于小試研究，企業(yè)側重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力，物力和資金的關(guān)系，中間實(shí)驗往往被研究機構和企業(yè)所忽視。我們應該體會(huì )到原料藥的制備應原料藥的研發(fā)規律，即科學(xué)的按照小試－中試－工業(yè)化生產(chǎn)的規律進(jìn)行。原料藥及中間體開(kāi)發(fā)的一般步驟是：文獻查閱－小試探索－中試研究－工業(yè)化生產(chǎn)。

　　二，中試的目的

　　首先來(lái)說(shuō)說(shuō)中試的目的。中試是從小試實(shí)驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過(guò)渡環(huán)節；在模型化生產(chǎn)設備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過(guò)程地過(guò)渡，確保按操作規程能始終生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設備進(jìn)行生產(chǎn)的過(guò)程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設備選型，為工業(yè)化設計提供依據。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實(shí)驗室工藝所研究確定的合成工藝路線(xiàn)，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構，材質(zhì)，安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數據和最佳物料量和物料消耗?？傊?，中試放大要證明各個(gè)化學(xué)單元反應的工藝條件和操作過(guò)程，在使用規定的原材料的情況下，在模型設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量指標的產(chǎn)品，且具有良好的重現性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟技術(shù)指標能為市場(chǎng)接受；三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門(mén)所接受；安全，防火，防爆等措施能為消防，公安部門(mén)所接受；提供的勞動(dòng)安全防護措施能為衛生職業(yè)病防治部門(mén)所接受。

　　三，中試放大研究的內容

　　1，生產(chǎn)工藝路線(xiàn)的復審

　　一般情況下，單元反應的方法和生產(chǎn)工藝路線(xiàn)應在實(shí)驗室階段就基本確定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)化生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線(xiàn)和工藝過(guò)程，在中試放大暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復審實(shí)驗室工藝路線(xiàn)，修正其工藝過(guò)程。

　　2，設備材質(zhì)與型式的選擇

　　開(kāi)始中試放大時(shí)應考慮所需的各種設備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質(zhì)的選擇。

　　3，攪拌器型式與攪拌速度的考查

　　藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。在實(shí)驗室中由于物料體積較小，攪拌效果好，傳熱，傳質(zhì)的問(wèn)題表現不明顯，但在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問(wèn)題就突出地暴露出來(lái)。因此，中試放大時(shí)必須根據物料性質(zhì)和反應特點(diǎn)注意研究攪拌器的形式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固液非均相反應時(shí)，要選擇合乎反應要求的攪拌器形式和時(shí)宜的攪拌速度。

　　4，反應條件的進(jìn)一步研究

　　實(shí)驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大的要求。應該就其中的主要影響因素，如熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規律，以得到更適合的反應條件。

　　5，工藝流程與操作方法的確定

　　在中試放大階段由于處理物料量的增加，因而有必要考慮反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)化生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序，簡(jiǎn)化操作。

　　6，原材料和中間體的質(zhì)量控制

　　原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工參數的測定。原材料和中間體質(zhì)量標準的制定。

　　四，進(jìn)行中試的條件

　　實(shí)驗進(jìn)行到什么階段才進(jìn)行中試呢？簡(jiǎn)單地說(shuō)，中試是小試工藝和設備的結合問(wèn)題。所以進(jìn)行中試至少要具備下列的條件：

　　1，小試合成路線(xiàn)已確定，小試工藝已成熟，產(chǎn)品收率穩定且質(zhì)量可靠。

　　成熟的小試工藝應具備的條件是：合成路線(xiàn)確定；操作步驟明晰；反應條件確定；提純方法可靠等。

　　2，小試的工藝考察已完成。已取得小試工藝多批次穩定詳實(shí)的實(shí)驗數據；進(jìn)行了3～5批小試穩定性試驗說(shuō)明該小試工藝穩定可行。

　　3，對成品的精制，結晶，分離和干燥的方法及要求已確定。

　　4，建立了質(zhì)量標準和檢測分析方法已成熟確定。包括最終產(chǎn)品，中間體和原材料的檢測分析方法。

　　5，某些設備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗已經(jīng)進(jìn)行。

　　6，進(jìn)行了物料衡算。

　　7，三廢問(wèn)題已有初步的處理方法。

　　8，已提出原材料的規格和單耗數量。

　　9，已提出安全生產(chǎn)的要求。

　　五，中試放大的方法

　　關(guān)于中試放大的方法重要下面幾種有：

　　經(jīng)驗放大法：主要是憑借研發(fā)經(jīng)驗通過(guò)逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來(lái)摸索反應器的特征和反應條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

　　相似放大法：主要是應用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過(guò)程放大。而不適用于化學(xué)過(guò)程的放大。

　　數學(xué)模擬放大法：是應用計算機技術(shù)的放大法。它是工業(yè)研究中常用地模擬方法，在兵器工業(yè)中應用較為廣泛?，F在引入了制藥行業(yè)，它是今后發(fā)展的方向。

　　此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設計數據。其優(yōu)點(diǎn)是費用低廉，建設快?，F在國外地制藥設備廠(chǎng)商已注意到這方面的需求，已經(jīng)設計制造了這類(lèi)裝置。

　　六，中試放大階段的任務(wù)

　　中試生產(chǎn)是從實(shí)驗室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應在工廠(chǎng)或專(zhuān)門(mén)的中試車(chē)間進(jìn)行。中試生產(chǎn)的任務(wù)主要有以下十點(diǎn)，實(shí)踐中可以根據不同情況，分清主次，有計劃有組織地進(jìn)行。

　　1、工藝路線(xiàn)和單元反應操作方法的最終確定。在放大中試研究過(guò)程中，進(jìn)一步考核和完善工藝路線(xiàn)，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩定的數據?？己诵≡囂峁┑暮铣晒に嚶肪€(xiàn)，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。特別當原來(lái)選定的路線(xiàn)和單元反應方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問(wèn)題時(shí)，應重新選擇其他路線(xiàn)，再按新路線(xiàn)進(jìn)行中試放大。

　　2、設備材質(zhì)和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設備材質(zhì)的選擇問(wèn)題尤應注意。

　　3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應很多是非均相的，且反應熱效應較大。在小試時(shí)由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問(wèn)題不明顯，但在中試放大時(shí)必須根據物料性質(zhì)和反應特點(diǎn)，注意攪拌形式和攪拌速度對反應的影響規律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。

　　4、反應條件的進(jìn)一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反應條件。

　　5、工藝流程和操作方法的確定。提出整個(gè)合成路線(xiàn)的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規程，安全操作要求及制度。要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡(jiǎn)化操作，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

　　6、進(jìn)行物料衡算，對各步物料進(jìn)行規劃，提出回收套用和三廢處理的措施。當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應進(jìn)行物料衡算。反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節。挖潛節能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數據。對無(wú)分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。

　　7、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問(wèn)題，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數，如比熱，黏度，爆炸極限等。

　　8、原材料中間體質(zhì)量標準的制訂。根據中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準，以及分析鑒定方法。小試中質(zhì)量標準有欠完善的要根據中試實(shí)驗進(jìn)行修訂和完善。

　　9、消耗定額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。根據原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等，初步進(jìn)行經(jīng)濟技術(shù)指標的核算，提出生產(chǎn)成本。在中試研究總結報告的基礎上，可以進(jìn)行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進(jìn)行非定型設備的設計制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車(chē)間的廠(chǎng)房建筑和設備安裝。在全部生產(chǎn)設備和輔助設備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩定即可制訂工藝規程，交付生產(chǎn)。

　　10、從實(shí)驗室研究至中試生產(chǎn)。

　　原料藥和中間體的中試放大要進(jìn)行的工作步驟包括：

　　1，以據小試操作步驟進(jìn)行物料衡算和中試工藝流程。

　　物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應是操作步驟和設備結合的綜合體現。

　　2，依據流程圖和中試工藝進(jìn)行中試工藝裝置的安裝。其中重要的方面包括：

　　在改裝車(chē)間是要從安全，通風(fēng)，采暖，照明，配電等方面加以考慮。依據設備布置來(lái)布置操作平臺。設備安裝和調試。

　　3，在設備完備的情況下，依據小試操作步驟和流程來(lái)編制中試操作規程。

　　4，同時(shí)配合車(chē)間人員的操作培訓，進(jìn)行試車(chē)。試車(chē)的一般原則是先分步進(jìn)行，考察每步操作和試車(chē)情況，然后在同時(shí)進(jìn)行。

　　5，開(kāi)始正式實(shí)驗。正式實(shí)驗過(guò)程中要考察的項目主要有：

　　1），驗證工藝，穩定収率。

　　2），驗證小試所用操作。

　　3），確定產(chǎn)品精制方法。

　　4），驗證溶劑回收套用等方案。

　　5），驗證工業(yè)化特殊操作過(guò)程。

　　6），詳細觀(guān)察各步反應熱效應。

　　7），確定安全性措施。

　　8），制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積累數據，完善中試生產(chǎn)資料。

　　6，提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程。這是中試的最終目的。工業(yè)化生產(chǎn)依據中試提供的數據，可行工藝過(guò)程和設備選型，進(jìn)行工業(yè)化設計，安裝，試車(chē)，正式投入生產(chǎn)。

　　中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動(dòng)要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（ＧＭＰ），產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達到藥用標準。美國ＦＤＡ規定，在新藥申請（ＮＤＡ）時(shí)要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規模生產(chǎn)）的資料。

　　七,試車(chē)產(chǎn)品的用途

　　1)，確認產(chǎn)品質(zhì)量（雜質(zhì)，溶劑殘留等）

　　2），工作標準品的裝備

　　3），進(jìn)行必要的降解研究，穩定性研究及方法開(kāi)發(fā)。

　　4），提供給客戶(hù)進(jìn)行初步劑型研究。