2016年，對于阿爾茨海默?。ˋD）有效藥物的探索仍在持續，且在臨床研究和試驗方面都取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。至少有4種針對β淀粉樣蛋白的單克隆抗體仍在繼續開(kāi)發(fā)中，且已進(jìn)入后期研究。所有這些藥物都已開(kāi)始在輕癥AD患者、有前驅癥狀者，甚至臨床前AD個(gè)體中進(jìn)行測試。

　　治療性試驗

　　靶向β淀粉樣蛋白的藥物

　　Crenezumab和Gantenerumab都是以β淀粉樣蛋白纖維和斑塊為靶點(diǎn)的藥物，盡管早期的2期和3期試驗取得了陰性結果，但其相關(guān)研究仍在繼續。Crenezumab將可溶性和聚集性β淀粉樣蛋白都視為治療靶點(diǎn)。一項涉及750例有前驅癥狀或輕度AD患者的3期試驗正在進(jìn)行，而且使用了比以前更高的初始劑量（NCT02670083）。一項評估Gantenerumab效果的小型試驗也在進(jìn)行中。該實(shí)驗共涉及389例輕度AD患者，治療期為2年（NCT02051608）。

　　來(lái)自1期A(yíng)ducanumab劑量遞增研究的臨床結果，在2015年的會(huì )議上得到了廣泛討論，并于2016年最終發(fā)表。該抗體達到了針對淀粉樣纖維的設計目標，而且在減少輕度認知障礙或輕度AD患者淀粉樣斑塊方面（治療期6個(gè)月到1年）有明顯的量-效反應關(guān)系。雖然與合并的安慰劑組相比較，有量-效關(guān)系個(gè)體的臨床效果很不確定，且僅在某些終點(diǎn)上較明顯。但相關(guān)研究人員卻信心滿(mǎn)滿(mǎn)，他們完全跳過(guò)了2期臨床試驗，直接將Aducanumab納入了2項分別涉及1350例患者的3期臨床試驗（NCT02477800和NCT02484547），并根據APOEε4基因型定制了患者的用藥劑量。

　　2016年AD臨床試驗（CTAD）會(huì )議的組織者宣布了3期Solanezumab（Expedition3;NCT01900665）試驗結果發(fā)布的消息。Solanezumab不同于其他抗β淀粉樣蛋白抗體，其優(yōu)先結合血液中的可溶性β淀粉樣蛋白單體，進(jìn)而改變β淀粉樣蛋白在中樞神經(jīng)系統內的平衡，并增加大腦內β淀粉樣蛋白的清除。來(lái)自早先2個(gè)3期試驗的結果并沒(méi)有顯示出其主要終點(diǎn)的陽(yáng)性結果，但針對兩試驗中輕度AD患者聯(lián)合亞組的事后分析，卻取得了陽(yáng)性結果。Expedition3試驗納入了2100多例Florbetapir-PET掃描陽(yáng)性的輕度AD患者，并治療和隨訪(fǎng)了18個(gè)月?？梢灶A期，無(wú)論該試驗結果是否有顯著(zhù)性差異，其都將引起爭議。而且，進(jìn)展也會(huì )在正在進(jìn)行的、針對臨床前個(gè)體、早期患者、或顯性遺傳性AD患者的安慰劑對照試驗中繼續。

　　多種P-site淀粉樣物質(zhì)前體蛋白（APP）裂解酶抑制劑（BACEI）的研究進(jìn)展也令人期待。BACEI旨在通過(guò)抑制APP裂解酶來(lái)阻止β淀粉樣蛋白的生成。研發(fā)中的多個(gè)BACEI可明顯（>80%）減少腦脊液中的β淀粉樣蛋白肽。一篇詳細介紹verubecestat的藥理活性、臨床前毒理學(xué)，及其安全性和耐受性的報告，引起了新聞刊物的熱情關(guān)注。該報告描述了2個(gè)正在進(jìn)行的2/3期試驗，共涉及2221例輕、中度AD（NCT01739348），以及大約1500例有前驅癥狀的AD患者（NCT01953601）。

　　靶向tau蛋白的藥物

　　AD藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的重點(diǎn)正從淀粉樣物質(zhì)P轉向針對tau蛋白的病理機制。tau蛋白抗聚集物無(wú)色亞甲藍（氫甲磺酸）（LMTM）是亞甲藍的一種還原形式，也是第一個(gè)進(jìn)行3期測試的tau蛋白靶向藥物。但其在一個(gè)涉及差不多891名輕、中度AD患者的試驗中（治療期15個(gè)月），顯然是無(wú)效的。由4家制藥公司資助的tau蛋白-免疫療法（包括幾種疫苗和抗體），目前正在進(jìn)入2期研究。

　　其他藥物

　　在過(guò)去的一年中，藥效試驗失敗的其他藥物，包括了2個(gè)α7-煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，encenicline和nelonicline（(ABT-126）和一個(gè)五羥色胺5-HT6拮抗劑idalopirdine（NCT01955161）。因為先前的2期和3期臨床試驗已顯示5-HT6拮抗劑僅有微不足道的臨界結果，所以，idalopirdine治療失敗不足為奇，也不能很好預言這種藥物涉及734例和858例患者的其余兩個(gè)3期臨床試驗（NCT02006654和NCT02006641）的結果，或涉及1150例輕、中度AD患者（治療期24周）的intepirdine試驗（SB742457或RVT-101）（NCT02585934）的結果。

　　預防性試驗

　　關(guān)鍵的預防試驗正在進(jìn)行中，其中包括兩個(gè)在顯性遺傳性AD中開(kāi)展的研究：使用crenezumab的哥倫比亞阿爾茨海默病防治倡議（NCT01998841），以及顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò )預防試驗（NCT01760005），后者將在目前包括的gantenerumab和solanezumab試驗設計平臺上，增加一個(gè)BACEI組。

　　除了正在進(jìn)行，且仍在招募臨床前AD參與者的無(wú)癥狀性AD抗淀粉樣物質(zhì)治療試驗（A4試驗，NCT02008357）以外，啟動(dòng)于2016年的EARLY試驗（NCT02569398），也是針對具有AD風(fēng)險人群的臨床研究。EARLY試驗將納入1650名因為家族史、ApoEε4基因型、或β淀粉樣蛋白生物標志物，而認定存在A(yíng)D風(fēng)險的無(wú)癥狀參與者，并將其隨機分配至JNJ-54861911（一種口服BACEI）或安慰劑治療組，隨訪(fǎng)4.5年。一個(gè)在風(fēng)險個(gè)體中開(kāi)展的新的預防試驗-Generation（NCT02565511），打算使用β淀粉樣物質(zhì)疫苗（CAD106）或BACEICNP520之一，治療1340例ApoEε4純合子無(wú)癥狀參與者，以期延緩其認知功能障礙的發(fā)生。

　　干預性試驗

　　多域性干預研究，如Pre-DIVA、MAPT、Kronos早期雌激素預防研究（KEEPS）還沒(méi)有獲得成功。其中，來(lái)自Pre-DIVA強化、定制醫療干預減少危險因素的研究結果，充其量只能說(shuō)明，為期6年的高血壓管理可能會(huì )降低癡呆癥風(fēng)險；而KEEPS試驗顯示，任何形式的雌激素治療都不能改善受試者的認識狀況。

　　目前，早期A(yíng)D試驗的規模和研究時(shí)間已經(jīng)變得更大和更長(cháng)，其通常會(huì )納入1300~2200例患者并隨訪(fǎng)4年以上。這些試驗必須夠大，因為其研究焦點(diǎn)是早期疾病，甚至是癥狀明顯之前的狀態(tài)，而早期患者的認知下降多極為緩慢。生物標志物在識別高危人群和作為藥物靶點(diǎn)方面有重要意義。除了淀粉樣物質(zhì)成像、CSF生物標志物，以及新的MRI序列以外，tau蛋白PET成像正逐漸被添加到研究設計中，以期能開(kāi)發(fā)出替代的終點(diǎn)標志物。臨床研究人員發(fā)現，AD的同質(zhì)性不足以支持僅針對單一藥物的研究，因此，目前的第3階段早期A(yíng)D試驗就像是一次極大的高風(fēng)險賭博。