肝臟疾病，諸如急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性和非酒精性肝病、妊娠肝內膽汁淤積癥（ICP）以及這些肝病所伴發(fā)的肝內膽汁淤積（IHC）的癥狀，一直以來(lái)都是臨床期望解決的臨床難題。為了加強消化肝病領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流，2016年8月13日，一場(chǎng)肝病年度論壇在成都召開(kāi)，200多位來(lái)自全國各地的相關(guān)領(lǐng)域醫生參加會(huì )議。復旦大學(xué)附屬華山醫院翁心華教授、北京大學(xué)人民醫院魏來(lái)教授、北京大學(xué)第一醫院徐小元教授、四川大學(xué)華西醫院唐紅教授主持會(huì )議。諸位專(zhuān)家圍繞最新IHC及相關(guān)疾病的治療策略、序貫治療、原研藥與仿制藥的差異等相關(guān)話(huà)題進(jìn)行學(xué)術(shù)報告?，F將報告主要內容整理以饗讀者。

　　談肝內膽汁淤積的治療策略

　　IHC的發(fā)病原因有多種，如病毒、藥物、酒精、妊娠等，受損起源于肝細胞。臨床通常表現為皮膚瘙癢、鞏膜黃染、尿色加深等，實(shí)驗室檢查往往伴有總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉移酶（GGT）等指標的升高。

　　南京醫科大學(xué)第一附屬醫院李軍教授對IHC的治療策略進(jìn)行了解析。她指出，2015《IHC診治專(zhuān)家共識》推薦S-腺苷蛋氨酸用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）所致的肝細胞型IHC，臨床推薦劑量為0.5~1.0g/d（臨床中也有報道較重患者給予2.0g/d），肌肉或靜脈注射，病情穩定及控制后可改為片劑進(jìn)行維持治療，維持治療使用S-腺苷蛋氨酸片，每日1000~2000mg，口服。研究顯示，S-腺苷蛋氨酸通過(guò)轉甲基、轉巰基和轉丙氨基三大機制減少氧化應激、肝細胞損傷和肝臟纖維化。做為一種天然生理活性分子，因安全性明確，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準其用于ICP治療。

　　李軍教授進(jìn)一步探討了慢性病毒性肝炎合并IHC的治療，該治療以降低肝功能指標、改善患者癥狀和延緩疾病進(jìn)展為目標，治療原則為及早治療、全病程治療、綜合考慮制定方案。治療過(guò)程中，靜脈注射的給藥方式對住院患者肝功能指標降低和癥狀改善具有“強效快速可見(jiàn)”的優(yōu)勢。臨床研究顯示，S-腺苷蛋氨酸注射劑治療IHC，1周顯著(zhù)降低TBil。其他研究顯示，S-腺苷蛋氨酸注射劑治療2周TBil降幅達50%，4周達69%，而谷胱甘肽（GSH）治療4周相當于S-腺苷蛋氨酸兩周的療效。同時(shí)，S-腺苷蛋氨酸組患者瘙癢、乏力、納差等癥狀顯著(zhù)改善?；仡櫺?、多中心、上市后觀(guān)察性研究顯示，S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合兩種或三種保肝藥療效無(wú)顯著(zhù)差異。李軍教授強調，以S-腺苷蛋氨酸為基礎的藥物方案是臨床中治療IHC的重要治療方案，并且在選擇保肝藥時(shí)，為避免加重肝臟負擔，應盡量簡(jiǎn)化用藥。

　　首都醫科大學(xué)附屬北京佑安醫院廖慧玨教授、第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院萬(wàn)謨彬教授、浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫院王正平教授分別對藥物性肝損、酒精性肝病合并IHC、ICP相關(guān)內容進(jìn)行了系統匯報，同時(shí)肯定了S-腺苷蛋氨酸在治療這些合并IHC的疾病中對肝細胞功能和癥狀改善方面的療效。

　　探慢性病毒性肝炎合并膽汁淤積的序貫治療

　　新疆醫科大學(xué)附屬中醫醫院王曉忠教授對慢性病毒性肝炎合并IHC出院患者的治療現狀及治療策略進(jìn)行了報告。他指出，中國各級醫院患者平均住院時(shí)間不足2周，短時(shí)住院，不足以使患者各項肝功能指標恢復正常。首都醫科大學(xué)附屬北京地壇醫院謝雯教授及其團隊完成的多中心、單次訪(fǎng)視、橫斷面流行病學(xué)研究顯示，中國大型綜合性醫院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎）出院患者中，異常ALP或GGT所占比例達56.17%。提示，院內治療時(shí)間有限，出院序貫治療是全病程治療的重要環(huán)節。王曉忠教授表示，序貫治療是指同一種藥物劑型的轉換，即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服，具有諸多優(yōu)勢，如縮短患者平均住院日、減輕患者經(jīng)濟負擔、提高病床轉換率、節省醫療資源等。研究顯示，對IHC患者，S-腺苷蛋氨酸片劑序貫治療較轉換其他藥物治療，各項指標及癥狀改善更顯著(zhù)。

　　李軍教授也在報告中指出，口服制劑在出院、門(mén)診患者中具有服用方便，短期持續有效，長(cháng)期延緩疾病進(jìn)展的治療優(yōu)勢。多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究顯示，S-腺苷蛋氨酸針劑、片劑序貫治療IHC，可持續降低患者的TBil等指標。當肝功能指標與癥狀消除時(shí)，可考慮停藥。停藥時(shí)應注意逐漸減量、維持治療、緩慢停藥，以減少或避免病情反復。停藥后仍應注意監測病情。

　　正本清源，看原研藥與仿制藥的差異

　　浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院饒躍峰教授指出，原研藥的研發(fā)過(guò)程不易，從實(shí)驗室化合物到成為專(zhuān)利藥平均需要12~15年，仿制藥是指在原研藥專(zhuān)利保護期過(guò)后對其進(jìn)行仿制產(chǎn)生的藥物，兩者在很多方面存在差異，如審批差異、等效性差異、藥學(xué)差異等。

　　仿制藥在生產(chǎn)過(guò)程中任何一個(gè)環(huán)節與原研藥不一致，都可能導致藥效差異以及不良反應增多。我國仿制藥在多個(gè)方面與國際水平存在差異，包括原料、輔料、藥物制備技術(shù)、開(kāi)發(fā)新劑型的能力、質(zhì)量的內控標準、生產(chǎn)工藝和設備方面?；谝陨细鞣N原因，導致仿制藥雖然按既有質(zhì)量標準檢驗幾乎均合格，但仍與原研藥產(chǎn)生質(zhì)量及療效差異，尤其是在不良反應方面。饒躍峰教授和上海長(cháng)征醫院魏博醫師主要從醫生們不太在意的溶劑差異、有效期差異以及醫生較為關(guān)注的療效差異等方面進(jìn)行了分析。

　　溶劑差異

　　S-腺苷蛋氨酸原研藥注射溶劑采用的是L-賴(lài)氨酸、氫氧化鈉和水，其仿制藥采用的溶劑為鹽酸賴(lài)氨酸、氫氧化鈉和水。L-賴(lài)氨酸乃人體必需氨基酸，制備要求高，可降低注射刺激性。鹽酸賴(lài)氨酸則非人體所必需，制備要求相對較低，純度不夠高，因而含有氯離子、醋酸根離子，這些可能不能順利被人體吸收，甚至帶來(lái)害處，例如可能含有內毒素引起發(fā)熱反應等。

　　有效期差異

　　S-腺苷蛋氨酸原研藥有效期36個(gè)月，其仿制藥為24個(gè)月，甚至有仿制腺苷蛋氨酸的溶劑有效期為18個(gè)月，饒教授解釋?zhuān)@是由于生產(chǎn)工藝的問(wèn)題，仿制藥有效成分在相應時(shí)間之后不能保證大于約定值的90%，其隨著(zhù)時(shí)間產(chǎn)生的物質(zhì)可能帶來(lái)一定不良反應，例如仿制S-腺苷蛋氨酸可能更多發(fā)生靜脈刺激等。

　　療效差異

　　魏博醫師分享的IHC診治病例推演，從一個(gè)常見(jiàn)病例入手，闡述了他在門(mén)診接診患者和病房用藥時(shí)，對患者進(jìn)行診斷及選擇用藥的過(guò)程。期間還就診斷和治療方案選擇與臺下醫生進(jìn)行精彩互動(dòng)。此外，魏博醫師還提及一篇比較原研和仿制S-腺苷蛋氨酸療效的頭對頭研究。該研究發(fā)表在國內核心期刊《肝臟》[2016；21（6）：490]雜志，原研和仿制S-腺苷蛋氨酸使用劑量均是2g/d，研究結果顯示：①原研S-腺苷蛋氨酸療效顯著(zhù)優(yōu)于仿制S-腺苷蛋氨酸：原研S-腺苷蛋氨治療IHC有效率為92.50%，而仿制藥為68.97%；②使用原研S-腺苷蛋氨更具藥物經(jīng)濟學(xué)意義：對兩組患者住院期間總支出進(jìn)行統計，原研藥組略低于仿制藥組，魏博醫師解釋?zhuān)@可能是由于患者肝功能指標快速降低而及早出院所致。

　　價(jià)格

　　饒躍峰教授指出，S-腺苷蛋氨仿制藥和原研藥在其所在醫院價(jià)格相當，建議臨床中應選擇原研藥對患者進(jìn)行治療。

　　此次肝病論壇內容十分豐富，諸位專(zhuān)家對不同原因引發(fā)的IHC的治療現狀及進(jìn)展進(jìn)行了深入探討，強調院內及早有效干預的重要性，以及患者出院后序貫治療的必要性，并從多個(gè)方面解析S-腺苷蛋氨酸原研藥和仿制藥的不同，對相關(guān)領(lǐng)域醫生的臨床診療工作形成良好的指導。（飛燕整理）