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能殺死癌細胞的“鐵死亡”療法是怎么一回事?

2016-11-28 來(lái)源:藥明康德  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:ACSL4就是通過(guò)參與合成這些易被氧化的膜磷脂而成為引發(fā)鐵死亡的必需組分之一,使得細胞對RSL3等誘導因素敏感。
   細胞有很多種死亡方式,包括凋亡、自噬和壞死。近年來(lái),“鐵死亡”(ferroptosis)作為一種新的細胞壞死方式逐漸進(jìn)入了人們的眼簾。不同于通常的細胞壞死,鐵死亡是一種受調控的壞死過(guò)程。
 
  鐵死亡是由于膜脂修復酶——谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX4)失效,造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的積累所致,而這一積累過(guò)程需要鐵離子的參與。多種物質(zhì)和外界條件可引發(fā)鐵死亡。小分子erastin通過(guò)抑制質(zhì)膜上的胱氨酸-谷氨酸交換體,降低了細胞對胱氨酸的獲取,使得GPX4的底物——谷胱甘肽合成受阻,進(jìn)而引發(fā)膜脂ROS的積累和鐵死亡。此外,另一種小分子RSL3作為GPX4的抑制劑也可引發(fā)鐵死亡。當GPX4基因被敲除后,小鼠會(huì )因出現腎衰竭而死亡。
 
  鐵死亡與腫瘤抑制、神經(jīng)元退化、抗病毒免疫反應和缺血-再灌注損傷等多種生理和病理過(guò)程有關(guān)。站在藥物研發(fā)的角度,我們可以促進(jìn)鐵死亡,以清除有害的癌細胞、病毒感染的細胞等;或者抑制鐵死亡,以保護健康細胞。當然,這一切可能的治療思路都需建立在對鐵死亡機理的理解上。
 
  最近,德國亥姆霍茲慕尼黑中心(HelmholtzZentrumMünchen)的科學(xué)家們發(fā)現了鐵死亡發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白——ACSL4,并且找到了能夠有效抑制鐵死亡過(guò)程的小分子抑制劑。他們的成果發(fā)表在近期的《自然》子刊《NatureChemicalBiology》上。
 
  研究人員首先以小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)為實(shí)驗對象,發(fā)現當ACSL4基因被敲除后,上述細胞在RSL3的誘導下便不會(huì )再發(fā)生鐵死亡。ACSL4是長(cháng)鏈脂酰CoA合成酶(ACSL)家族的一員,在體內催化合成脂酰CoA,作為脂肪酸分解代謝的第一步反應。不同于A(yíng)CSL4,在MEF中敲除ACSL家族的其他酶并不會(huì )引起鐵死亡。
 
  ACSL4在功能上有什么特別之處呢?原來(lái),ACSL4將長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸活化,以參與膜磷脂的合成。其中,ACSL4能將花生四烯酸和腎上腺酸分別合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA,以使其參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負電膜磷脂的合成,成為其一部分。這些膜上的長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸常??杀谎趸?,特別是在RSL3等因素的誘導下,從而引發(fā)細胞的鐵死亡。
 
  研究者指出,ACSL4就是通過(guò)參與合成這些易被氧化的膜磷脂而成為引發(fā)鐵死亡的必需組分之一,使得細胞對RSL3等誘導因素敏感。ACSL4的這一角色不僅在MEF得到支持,而且在三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB-157中得到進(jìn)一步證實(shí)。這種乳腺癌細胞中有著(zhù)較高水平的ACSL4,因此對RSL3十分敏感,而當ACSL4被敲除后,便不會(huì )因RSL3的誘導而發(fā)生鐵死亡。
 
  “這是一個(gè)十分有趣的結果,ACSL4可作為預測細胞是否可啟動(dòng)鐵死亡程序的一個(gè)指標,”文章的通訊作者JoséPedroFriedmannAngeli博士說(shuō)道。
 
  因此,如果能抑制ACSL4,便可能保護細胞免受鐵死亡。幸運的是,人們之前已發(fā)現了ACSL4的選擇性抑制劑——噻唑烷二酮(thiazolidinedione)類(lèi)物質(zhì),一類(lèi)二型糖尿病藥物。研究者發(fā)現,rosiglitazone、pioglitazone和troglitazone三種噻唑烷二酮類(lèi)物質(zhì)均能保護ACSL4基因被敲除的MEF細胞,使其在RSL3誘導下不會(huì )出現膜脂氧化和鐵死亡,并且還能顯著(zhù)延長(cháng)ACSL4基因敲除小鼠的生存期。其中,troglitazone的效果最明顯。
 
  “我們揭示了ACSL4酶在細胞死亡中的重要作用,這提示著(zhù)一套全新的治療思路,即可通過(guò)抑制細胞鐵死亡用于神經(jīng)退行性疾病的治療,以及通過(guò)激發(fā)細胞鐵死亡以用于某些癌癥的治療,”文章的另一位通訊作者M(jìn)arcusConrad博士表示:“某些用標準化療難以對付的腫瘤可能適合于接受激發(fā)鐵死亡的療法。”
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