研究者報告，一種臨床研究性雌激素樣化合物可誘導體外少突膠質(zhì)細胞的分化，并上調少突膠質(zhì)產(chǎn)生基因，使其成為一種可能治療多發(fā)性硬化（MS）的髓鞘再生療法。

　　NDC-1308誘導OPC分化能力最強

　　StevenNye和JamesYarger（Wis.-based公司）表示，在被研究的幾個(gè)化合物中，NDC-1308誘導體外少突膠質(zhì)細胞祖細胞（OPC）分化的能力最強。研究者在神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì )（SfN）會(huì )議上報告，這種化合物還伴有少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生常見(jiàn)相關(guān)基因的表達。

　　“NDC-1308是一種核受體激動(dòng)劑，可上調OPC分化和髓鞘形成的關(guān)鍵基因。我們從細胞水平研究作用機制時(shí)發(fā)現它能夠激活少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，即髓鞘再生的自然過(guò)程。NDC-1308通過(guò)上調關(guān)鍵基因來(lái)激活這一過(guò)程，并誘導OPCs分化。”

　　研究者對于研發(fā)髓鞘再生療法治療MS一直很感興趣。這一領(lǐng)域最主要的一種藥物是Biogen公司的opicinumab（anti-Lingo-1），但這種藥物在SYNERGYII期研究中失敗，結果在2016年歐洲多發(fā)性硬化治療和研究委員會(huì )大會(huì )上公布。在2015年美國神經(jīng)學(xué)會(huì )會(huì )議報告RENEW試驗的陽(yáng)性結果后人們對此充滿(mǎn)希望，但Biogen研究者又遺憾地回到出發(fā)點(diǎn)。

　　一種雌二醇類(lèi)似物

　　Nye表示，NDC-1308采取一種不同于單克隆抗體策略的方法，并靶向誘導少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，因為這些成熟細胞能夠恢復受損的髓鞘。這種化合物是一種雌二醇類(lèi)似物，可減少多余的雌激素作用。“這類(lèi)似于停車(chē)。Anti-lingo治療除去了駐車(chē)制動(dòng)器，但我們的策略踩住油門(mén)并啟動(dòng)髓鞘再生過(guò)程。”

　　在2015年SfN會(huì )議上，研究小組報告在cuprizone脫髓鞘小鼠模型中NDC-1308能夠誘發(fā)髓鞘再生。今年，該團隊在體外試驗中對NDC-1308如何修復脫髓鞘軸突進(jìn)行觀(guān)察。

　　他們表示，這種化合物可誘導轉基因小鼠少突膠質(zhì)細胞祖細胞成為成熟少突膠質(zhì)細胞，這在單獨使用雌二醇或雌三醇中不會(huì )發(fā)生。

　　利用實(shí)時(shí)qPCR分析，該藥物還可上調幾個(gè)與少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生和髓鞘再生相關(guān)基因，包括OLIG2、DNER、MOG和MBP。這種藥物還會(huì )被小鼠中樞神經(jīng)系統組織快速吸收。

　　研究者發(fā)現，在另一個(gè)cuprizone小鼠模型中，這種藥物也可誘導髓鞘再生，而且這些動(dòng)物顯示有功能改善，前肢握力顯著(zhù)強于未治療動(dòng)物。

　　由于已知雌二醇治療會(huì )快速且顯著(zhù)增加子宮重量，因此研究者在小鼠子宮增重試驗中對擬雌激素活性的潛在安全性問(wèn)題進(jìn)行評估，但事實(shí)證明并非如此。

　　研究者還發(fā)現，在NDC-1308治療長(cháng)達6周后少突膠質(zhì)細胞祖細胞庫仍相對完整，表明它能作為維持少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的再生源。

　　前景廣闊的髓鞘再生療法

　　研究者總結道，NDC-1308可能是一種first-in-class髓鞘再生療法，擁有許多有效治療繼發(fā)進(jìn)展型和復發(fā)緩解型MS所需的重要特性。

　　“我們當前計劃在2017年進(jìn)行大型的動(dòng)物毒理學(xué)和安全性研究，那時(shí)我們也打算向FDA提交我們試驗性新藥的申請。之后在2018年啟動(dòng)I期first-in-man研究。我們還計劃在2019年啟動(dòng)IIa研究，這將是顯示藥物療效的初步證據。”

　　當被問(wèn)及MS未來(lái)療法是否仍是髓鞘再生療法，Nye肯定了這一策略，并表示公司希望為MS患者帶來(lái)功能治愈，尤其是進(jìn)展型MS患者。