靶向新藥層出不窮，為惡性腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。然而，新型藥物方案改善預后的同時(shí)，也帶來(lái)了諸多問(wèn)題。本文將強調在未來(lái)幾年需要關(guān)注的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。如果我們真的能挖掘出這些藥物的潛力，那么治愈血液學(xué)惡性腫瘤將指日可待。

　　文章回顧了近年來(lái)美國食品藥品監督管理局（FDA）批準治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）的新型藥物，包括依魯替尼、idelalisib、venetoclax、奧法木單抗和obinutuzumab。這些藥物具有革命性的臨床活性，徹底改變了特別是高風(fēng)險患者的治療前景。然而，雖然這些藥物令人興奮，但仍存在很多問(wèn)題。本文將強調在未來(lái)幾年需要關(guān)注的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。如果我們真的能挖掘出這些藥物的潛力，那么治愈CLL將指日可待。

　　Jeyakuma和O’Brien注意到，這些藥物耐受性很好，并且血液學(xué)毒性遠低于化學(xué)免疫療法。然而，每一種藥物都有它獨特的毒性，并且可能會(huì )帶來(lái)很多問(wèn)題，尤其是對于老年患者。

　　比如，依魯替尼的臨床試驗納入了相對年輕且合并癥較少的CLL患者，這種情況下中斷率僅約10%，而有關(guān)機構報道中斷率與年齡具有明顯的相關(guān)性，70~80歲的患者中斷率約30%，80歲以上的患者約70%。CLL診斷時(shí)的中位年齡為72歲，因此大多數患者在治療時(shí)年齡都超過(guò)了70歲，并且這些機構的數據也表明這部分患者對依魯替尼的耐受性明顯差于臨床試驗中所觀(guān)察到的耐受性。研究人員對非試驗性依魯替尼治療后的患者進(jìn)行了回顧性分析，結果表明，引起治療中斷的主要原因有房顫、感染、血液學(xué)毒性、出血和肺炎。不良反應所致的idelalisib中斷率更高，最近復發(fā)性CLL的兩項試驗的整合分析顯示為52%。雖然新一代抑制劑可能會(huì )降低這些毒性，但仍需更深入地了解風(fēng)險因素以及治療策略，從而能確?；颊呓邮芨侠淼闹委?。

　　另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是，ibrutinib一線(xiàn)治療后患者可能會(huì )復發(fā)，而且一旦復發(fā)，現有的挽救方案又非常有限。正如Jeyakuma和O’Brien教授所說(shuō)，復發(fā)或難治性患者經(jīng)ibrutinib治療發(fā)生疾病進(jìn)展后，生存預后極其不佳，并且目前關(guān)于一線(xiàn)治療后復發(fā)的數據也少之甚少。文中所引用的這項分析是目前唯一一個(gè)可獲得的分析，但只納入了23例經(jīng)1線(xiàn)或2線(xiàn)治療的患者，中位隨訪(fǎng)5~9個(gè)月?，F存數據的不足使醫學(xué)人員很難確定使用該藥作為一線(xiàn)方案。

　　在當今這個(gè)新興的激酶抑制劑時(shí)代，很多數據尚不成熟，報道的絕大多數研究隨訪(fǎng)期不超過(guò)2年；對接受ibrutinib治療的患者，最長(cháng)的一次隨訪(fǎng)為36個(gè)月。因此，從有效性和安全性出發(fā)，在將來(lái)患者能否接受更長(cháng)時(shí)間的ibrutinib治療，仍然未知。多數患者不能達到完全緩解，并且最終很有可能復發(fā)。另外，若患者剛開(kāi)始表現出疾病進(jìn)展時(shí)就停用ibrutinib，那么患者極有可能迅速發(fā)作，而這種疾病發(fā)作可能會(huì )導致ibrutinib耐藥，進(jìn)而使復發(fā)更具侵襲性。

　　目前，治療這種情況的有效方案的相關(guān)數據還不充分；只有venetoclax產(chǎn)生了一個(gè)相對可接受的響應率，但響應的深度和持續時(shí)間還不清楚。化療免疫方案能否有效挽救ibrutinib一線(xiàn)治療后復發(fā)的患者，也完全未知。因此，由上述原因可見(jiàn)，在廣泛應用ibrutinib一線(xiàn)治療這類(lèi)患者之前，仍需要更多的數據加以支持。

　　這種侵襲性復發(fā)在接受單藥持續治療的患者中最為嚴重，隨著(zhù)時(shí)間的推移，抗藥克隆風(fēng)險也會(huì )更大。降低這一抗藥克隆風(fēng)險的一個(gè)明顯措施就是采用聯(lián)合方案。聯(lián)合方案可以產(chǎn)生更深層次的緩解，并抑制耐藥。同時(shí)，更深層次的緩解將有利于中斷治療，尤其會(huì )使接受一線(xiàn)治療的患者獲益。中斷治療能夠節省醫療開(kāi)支，也能夠減小耐藥風(fēng)險和最終的疾病進(jìn)展風(fēng)險。但迄今為止，沒(méi)有研究在設計的時(shí)候會(huì )計劃中斷激酶抑制劑的治療，所以這些問(wèn)題仍然沒(méi)有答案。

　　因此，當前時(shí)代似乎是一個(gè)十字路口。靶向藥物方案是目前流行的治療模式，但這種模式也帶來(lái)了耐藥風(fēng)險；另外，現有數據表明，一線(xiàn)藥物治療后，響應時(shí)間可能也較有限。由于缺乏長(cháng)期隨訪(fǎng)數據以及復發(fā)患者挽救方案不足，如果應用單獨的ibrutinib作為一線(xiàn)治療，將會(huì )給總體預后帶來(lái)很大風(fēng)險。雖然，帶來(lái)長(cháng)期緩解的單一靶向藥物可能適用于低危的老年患者，但對于那些較年輕或存在高危疾病的患者而言，仍需進(jìn)一步開(kāi)展試驗。

　　值得一提的是，對于IgHV突變的年輕患者，三項不同的研究表明，氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗的聯(lián)合方案帶來(lái)了長(cháng)期的無(wú)病和無(wú)治療生存，為達到更好的預后提供了基礎；對于IgHV未突變的患者，可以更換為新型聯(lián)合方案，比如布魯頓激酶抑制劑和B細胞淋巴瘤2抑制劑，聯(lián)合抗CD20抗體；目前這些試驗剛剛開(kāi)始。在未來(lái)，仍然有很多工作要做，致力于明確一個(gè)最佳的個(gè)性化方案，使CLL患者達到更長(cháng)期的緩解，甚至最終痊愈——當然，必須考慮個(gè)體及其他患者的疾病風(fēng)險。