2010年，當JustynThomas選擇在牛津大學(xué)GrantChurchill教授的藥理實(shí)驗室度接受短期培訓時(shí)，Churchill團隊正在尋找治療雙向情感障礙的新藥物。雖然當時(shí)鋰治療（lithium）是治療這種精神疾病的常用藥物，但是該化合物易引發(fā)嚴重的副作用。所以，Churchill安排JustynThomas從NIH記錄在案的450種化合物中篩選出有治療價(jià)值的替代藥物。值得注意的是，這450種化合物已經(jīng)在臨床上通過(guò)了安全測試，但是卻因為種種原因未能上市。

　　Thomas將每種化合物分別取少量滴入培養有經(jīng)基因工程改造過(guò)的細菌培養皿中，這些工程菌會(huì )產(chǎn)生一種人類(lèi)特有的酶，而鋰會(huì )抑制這一過(guò)程。結果發(fā)現，依布硒（ebselen）化合物同樣也會(huì )阻止該酶的分泌，這意味著(zhù)該化合物可能具備類(lèi)似于鋰的治療效果。隨后，研究團隊以老鼠為試驗模型，確實(shí)證實(shí)依布硒能夠穿過(guò)血腦屏障發(fā)揮功效。而且，該化合物無(wú)明顯副作用。

　　如今，牛津大學(xué)已經(jīng)與一家制藥企業(yè)合作，深入開(kāi)展依布硒治療雙向情感障礙的臨床試驗，且項目已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期。

　　Churchill很清楚，依布硒的臨床試驗很有可能會(huì )失敗，或者他們還需要更大規模、更嚴格的臨床試驗以驗證其是否比鋰更有治療效果。但是，他已經(jīng)很欣慰團隊目前取得的成果。他表示，作為一個(gè)不依賴(lài)于企業(yè)資助的科研團隊，他們已經(jīng)掌握了利用有限的預算篩選候選化合物并對開(kāi)展相應臨床試驗的能力。

　　“藥物重定位”：源于經(jīng)濟效益的利弊分析

　　回顧上述類(lèi)似的“藥物重定位”的故事，還有很多：西地那非（sildenafil）曾是治療心絞痛的藥物，于1989年上市，現在卻因“偉哥”而一舉成名；齊多夫定（azidothymidine）原先被設定為化療藥物，可惜臨床試驗一直失敗，最終卻成為首個(gè)獲FDA批準的抗艾滋藥物。

　　“藥物重定位”模式也逐漸成為很多科研機構、醫藥企業(yè)看重的策略之一。在一定程度上，這是技術(shù)進(jìn)步的結果，主要得益于大數據分析（揭示不同疾病間類(lèi)似的分子機理）、計算機模型（針對類(lèi)似的致病機理預測可能的藥物）、大規模篩選系統（在不同細胞系中快速測試化合物功能）的出現和發(fā)展。

　　但是，對于制藥行業(yè)而言，真正的動(dòng)力是經(jīng)濟因素。推動(dòng)一個(gè)新藥物上市通常需要13-15年，其成本平均需要20-30億美元，且處于上升趨勢。FasterCures高級研究員、美國國家醫學(xué)轉化中心（NCATS）顧問(wèn)BernardMunos表示，理論上能夠擁有新用途的藥物比例應該在75%左右。一旦它們擁有不同的醫療用途，這將是一個(gè)巨大的未開(kāi)發(fā)資源。“藥物重定位”可以跳過(guò)臨床Ⅰ期，相比于新藥物這大大縮減了研究成本和投入時(shí)間。有數據顯示，重新定位舊藥的成本約為3億美元，所需時(shí)間約6.5年。

　　在美國，新藥研發(fā)和上市通常需要9年左右的時(shí)間。專(zhuān)業(yè)人士將其稱(chēng)為“反向摩爾定律”（Eroom’slaw），預示著(zhù)新藥研發(fā)效益的下降趨勢。

　　但是，事實(shí)卻不如這般樂(lè )觀(guān)。重新定位藥物仍然需要臨床Ⅱ、Ⅲ試驗驗證其新用途，而這兩個(gè)過(guò)程的失敗率達到68%和40%。此外，許多藥物還面臨著(zhù)經(jīng)濟壁壘。輝瑞研發(fā)部前主管、現認PureTech公司高級合伙人JohnLaMattina這樣描述：“藥物重定位可行嗎？這是肯定的。那么，它可以作為一個(gè)盈利的商業(yè)模式嗎？答案是遲疑的。”

　　盡管如此，現在每月約有30篇圍繞藥物重定位的學(xué)術(shù)文章發(fā)表于各大期刊，相比于2011年文獻數量上漲了5倍。去年，該領(lǐng)域還專(zhuān)門(mén)推出了《DrugRepurposing,RescueandRepositioning》期刊。每年會(huì )有3或4家專(zhuān)注于藥物重定位的初創(chuàng )公司成立。有評估機構透露，進(jìn)入審批的重定位藥物數量正在逐年上升，約占每年審批藥物的30%。

　　藥物重定位的目標之一：仿制藥

　　藥物重定位的最簡(jiǎn)單目標是仿制藥。它們上市時(shí)間長(cháng)、相關(guān)臨床數據透明，同時(shí)因為專(zhuān)利過(guò)期的原因，臨床試驗相對容易，且成本低。而且，如果它們涉及到新配方或者擁有新的用途，它們依然能夠申請專(zhuān)利或者可以由FDA授予3年的市場(chǎng)獨占權。所以，仿制藥的重新定位吸引著(zhù)不少制藥企業(yè)。

　　Biovista公司創(chuàng )立之初一直致力于篩查所有已獲批化合物的公開(kāi)信息，包括論文、專(zhuān)利、FDA數據等等。隨后，它創(chuàng )建了一個(gè)“社交網(wǎng)絡(luò )”，能夠映射化合物、信號通路、基因之間的聯(lián)系。他們認為，藥物與疾病之間的聯(lián)系越多，它能夠成為重定位候選藥物的概率就越大。

　　最終，Biovista找到了吡吲哚（pirlindole），一種已在俄羅斯上市的常用抗抑郁藥。他們推測，吡吲哚有望能夠用于治療多發(fā)性硬化癥。以老鼠為模型的試驗中，該藥物能夠明顯減緩相應癥狀。目前，Biovista已經(jīng)獲得了關(guān)于它的新專(zhuān)利。此外，Biovista在癲癇、癌癥等疾病上同樣篩得候選藥物。

　　除了大數據，醫院診所里的醫生也是獲得靈感的關(guān)鍵人物。一家藥物重定位初創(chuàng )公司創(chuàng )始人MosheRogosnitzky表示，每個(gè)上市多年的藥物都有著(zhù)說(shuō)明書(shū)中不曾標注的新用途，且2/3都是醫生發(fā)現的。但是，這些可貴的經(jīng)驗卻沒(méi)有得到推廣，因為醫生很難發(fā)表研究成果。

　　所以他帶領(lǐng)團隊與包括以色列在內的12個(gè)國家的醫生合作，試圖建立一個(gè)數據庫，幫助醫生獲得專(zhuān)利保護和研究經(jīng)費。明年7月，Rogosnitzky團隊將針對一款治療心絞痛藥物——dipyridamole開(kāi)展用于治療干眼病的Ⅱ臨床試驗。

　　藥物重定位的目標之二：上市失敗的藥物

　　藥物重定位的另一個(gè)熱門(mén)目標是在開(kāi)發(fā)路途上因多種原因折戟的藥物。大多數藥物能夠通過(guò)臨床Ⅰ期，但是Ⅱ期的結果卻不理想，因為動(dòng)物模型和患者存在差別。這些曾帶著(zhù)美好愿景的藥物往往因為失敗而塵封箱底。

　　生物化學(xué)家HermannMucke于2000年創(chuàng )立了Vienna-basedfirmHM制藥咨詢(xún)公司，專(zhuān)注于搜索這些未曾上市的藥物。Mucke表示，有時(shí)候公司會(huì )對外宣告他們放棄了某一化合物，但是大多數時(shí)候公司不會(huì )這么高調。所以，他成立公司收集相關(guān)藥物信息，包括那些被臨床試驗、審批機制中宣判失敗的化合物。當他們覺(jué)得某一藥物依然有重新定位的潛力，他們會(huì )嘗試與藥物開(kāi)發(fā)商聯(lián)系并達成授權繼續研究的協(xié)議。

　　同時(shí)，Mucke還構建一個(gè)藥品數據庫，專(zhuān)門(mén)錄入已經(jīng)獲批卻未生產(chǎn)上市或者在開(kāi)發(fā)過(guò)程中被放棄的藥物信息。目前，數據庫還未公開(kāi)。但是一旦找到投資者，Mucke相信它將成為一個(gè)公共資源。

　　也正是考慮到公共資源的缺乏，英國醫藥研究理事會(huì )（MRC）、NCATS已經(jīng)和大型制藥公司達成協(xié)議，以說(shuō)服他們選擇一些已經(jīng)放棄的產(chǎn)品向學(xué)術(shù)機構公開(kāi)足夠的信息，以便確定該藥物是否具有重定位的價(jià)值。

　　舊藥新把戲：沖擊傳統醫藥商業(yè)模式？

　　Munos表示，從長(cháng)遠是來(lái)看，藥物重定位可能會(huì )擾亂大型制藥公司的商業(yè)模式。這類(lèi)似于數字音樂(lè )顛覆唱片公司，藥物重定位將增加初創(chuàng )公司與傳統醫藥企業(yè)之間的競爭力。

　　然而，這并不簡(jiǎn)單，因為不是所有的重定位項目都能投入實(shí)施并取得預期結果。人們常常會(huì )重視藥物治療致命性疾病的價(jià)值，從而忽視它作為慢性治療藥物的意義。

　　美國新墨西哥大學(xué)的生物信息學(xué)家TudorOprea表示，藥物重定位節約成本和時(shí)間的前提建立在它能夠以相同的劑量和用藥方式治療其他疾病，所以一旦需要增加劑量才能發(fā)揮第二用途，它依舊需要先通過(guò)Ⅰ期臨床試驗，那么該藥物重定位耗費的時(shí)間和金錢(qián)將等同于開(kāi)發(fā)新藥物。

　　現在，很多醫藥企業(yè)過(guò)于細化以至于不能完全發(fā)揮藥物的價(jià)值。它們可能在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域廣泛布局，但是卻不涉及腫瘤市場(chǎng)。所以藥物重定位可能不對它們的胃口。這也是企業(yè)間開(kāi)展合作的原因之一，需要強強聯(lián)合從不同的角度審視產(chǎn)品研發(fā)。

　　最后，加州大學(xué)舊金山分校的生物信息學(xué)家AtulButte強調，“藥物重定位”是一種補充而不是替代。