夭壽啦！Mayo開(kāi)撕FDA啦！

　　這幾天，Mayo診所搞了個(gè)大新聞——劍指FDA！稱(chēng)FDA近幾年批準的抗癌藥物有三分之一都不靠譜！

　　他們把這篇重磅質(zhì)疑文章在線(xiàn)發(fā)布在了自己的MayoClinicProceedings上，我們來(lái)瞧瞧Mayo診所都出了啥招。

　　替代終點(diǎn)真能“替代”嗎？

　　對抗癌藥物，FDA現在有兩種審批機制，一種是傳統審核程序（TA），一種是加速審核（AA）。后者的誕生有各方面的原因，其中包括越來(lái)越多越來(lái)越快的藥物研發(fā)成果。

　　既然有了越來(lái)越多越來(lái)越快的藥物誕生，那么對審批流程的效率要求恐怕也有相應提升。近年來(lái)，幾乎所有的AA在審批的時(shí)候都采取了用“替代終點(diǎn)”（即不等到真正的終點(diǎn)事件發(fā)生，而選取某個(gè)事件來(lái)代替終點(diǎn)）來(lái)審核藥物效果的方案，而傳統的審核流程也越來(lái)越多的采用這種方式。

　　Mayo診所對這種方式提出了高度的質(zhì)疑——他們認為采用“替代終點(diǎn)”來(lái)審核藥效，不靠譜的概率太高啦！

　　Mayo診所指出，打2009年1月1日起，到2014年12月31日，FDA在這6年里批了83個(gè)藥物（包括TA和AA），其中55個(gè)是用的“替代終點(diǎn)”。這55個(gè)藥物當中，25個(gè)是找不到半毛錢(qián)正式分析和替代終點(diǎn)與患者生存率之間的有效聯(lián)系。感覺(jué)83個(gè)藥物里25個(gè)都“風(fēng)緊，扯呼”已經(jīng)很奇葩了？還沒(méi)完呢，哈佛的人一出手，就知道有沒(méi)有。他們進(jìn)一步分析了剩下的使用“替代終點(diǎn)”來(lái)過(guò)審的藥物，結果也不怎么樂(lè )觀(guān)……

　　Mayo咋知道這玩意兒不靠譜的？

　　其實(shí)用替代終點(diǎn)來(lái)審抗癌藥到底靠不靠譜這事，最近幾年有越來(lái)越多人關(guān)注。去年JAMA內科分刊上就有人怒斥FDA這樣審批不靠譜，該文章作者稱(chēng)“衡量腫瘤藥物好壞的只應該是患者能不能活得更好、更久”“用腫瘤大小是否縮小來(lái)作為藥物是否該上市的標準簡(jiǎn)直荒唐！”“FDA為了討好國會(huì )和制藥產(chǎn)業(yè)簡(jiǎn)直努力得感人！”。不過(guò)當時(shí)有人用NEJM上的研究結果反駁他，認為這種質(zhì)疑本身就挺荒唐，因為使用替代終點(diǎn)通過(guò)審核的藥物里也有特別好的啊。

　　為了更公正更系統的去評價(jià)這些使用替代終點(diǎn)進(jìn)行的審核程序，Mayo團隊此次采用的辦法是挨個(gè)清查，他們從FDA官網(wǎng)上把這6年間批準的每一種抗癌藥的相關(guān)內容拖下來(lái)，找出其中使用“替代終點(diǎn)”進(jìn)行審核的藥物，一一用MEDLINE等醫學(xué)查找工具查找相關(guān)研究和分析，給證據分級，考察其與患者生存率的相關(guān)性進(jìn)行評估。

　　到底有多少不靠譜？

　　Mayo診所發(fā)現，55個(gè)使用“替代終點(diǎn)”進(jìn)行審核的藥物，其中25個(gè)為AA，30個(gè)為T(mén)A。25個(gè)AA當中，14個(gè)是上述沒(méi)有任何正式分析和強力證據能聯(lián)系替代終點(diǎn)和患者生存率的，占到了56%。剩下11個(gè)無(wú)證據來(lái)自30個(gè)TA。

　　除了這些完全沒(méi)證據的以外，AA當中不是還剩下11個(gè)“有一定證據”的嘛？其中只有4個(gè)進(jìn)行過(guò)1級分析（驗證“替代終點(diǎn)”最有力的方式），而這4個(gè)全部被證實(shí)替代終點(diǎn)和患者生存率關(guān)聯(lián)性低。在TA當中，情況好一些，有15項審批進(jìn)行了1級分析：8項被證實(shí)關(guān)聯(lián)性低，4項證實(shí)中等關(guān)聯(lián)性，僅有3項是妥妥的高關(guān)聯(lián)性。

　　說(shuō)白了，這55項使用“替代終點(diǎn)”的審批，最后能肯定比較靠譜的只有3項……Mayo只是指出83項中三分之一不靠譜，已經(jīng)很謹慎很給面子了。

　　為啥Mayo認為一級分析這么重要？

　　Mayo診所在對這些審批藥物的評估中，3級分析系統占了很大的權重份額。這三個(gè)等級是這樣分的：3級，也就是最低的一級，沒(méi)有臨床數據，只有生物擬真，Mayo在分析中認為這一級別非常不靠譜，因為僅僅通過(guò)這一級別分析的藥物在臨床上使用的效果與它上報的效果差距不??；2級和1級都要求臨床數據，但是相對于2級只要求臨床結果，1級分析要求有關(guān)于替代終點(diǎn)和臨床生存率提高的，大型的，許多的，隨機對照試驗。

　　因此，不難看出，1級分析顯然才是最能?chē)乐數捏w現出替代終點(diǎn)和臨床生存率關(guān)系的。Mayo診所在通過(guò)尋找大量證據和分析之后，得出了關(guān)于這55項“替代終點(diǎn)”審批的詳細結論——

　　圖A是使用替代終點(diǎn)通過(guò)AA審核上市的藥物，B是通過(guò)TA上市的。圖例中，第一個(gè)橘黃色代表最靠譜的——1級分析后發(fā)現替代終點(diǎn)與患者生存率高度相關(guān)。藍色代表1級中等相關(guān)性，屎黃色代表1級低相關(guān)性。亮黃色是指能找到2級分析證據。最后一個(gè)深赭石色代表無(wú)1、2級分析證據。倒霉的是，兩張圖里都是最后一個(gè)顏色的柱狀長(cháng)得最高最壯（這就是Mayo指出的三分之一不靠譜的那25項）。最靠譜的1級高度相關(guān)只有圖B中最矮的那一條，圖A中沒(méi)有。

　　同時(shí)，Mayo團隊還采用了一些其他標準來(lái)進(jìn)行衡量，比如總生存率（OverallSurvival，OS）：

　　即使換了個(gè)標準，好像結果也不妙啊。55項被批準的藥物中，只有10種是明明白白有相關(guān)臨床試驗匯報過(guò)OS能獲益的。15項明明白白說(shuō)對OS沒(méi)有卵用。還有30項根本不存在針對OS研究過(guò)的證據。

　　到底哪些不靠譜？

　　Mayo診所公布的確定無(wú)證據關(guān)聯(lián)替代終點(diǎn)和患者生存率的25種分別是（括號里是批準上市的時(shí)間）：

　　Mayo診所對FDA的寄語(yǔ)

　　在文章最后的Discussion中，Mayo團隊用了"lax"（馬虎、松懈）一詞來(lái)指責FDA在最近這些年中對抗腫瘤藥物的審核標準，尤其是56%的AA和37%的TA采用“替代終點(diǎn)”審批通過(guò)的藥物居然沒(méi)有任何正式分析和替代終點(diǎn)與患者生存率的有效聯(lián)系。在結論中，Mayo團隊甚至寫(xiě)道，不要跟我們說(shuō)存在FDA進(jìn)行了什么不公開(kāi)的內部試驗，我們認為這不可能，因為他們公開(kāi)了其他所有藥物的全部試驗，沒(méi)有理由選擇不公布這一批的。

　　最近幾天，FDA不批“反應停”的舊事被翻出來(lái)刷屏。不知道現在的FDA審批人員有沒(méi)有想起過(guò)這個(gè)機構在上世紀五六十年代堅持原則的光輝歷史呢？而且，FDA作為許多國家藥物審批、臨床用藥甚至研究動(dòng)向的風(fēng)向標，做出這種審批決定，造成的影響恐怕不僅限于本國的腫瘤患者……