RNA分子在細胞內具有廣泛的作用，為多項生命過(guò)程必需。在醫藥領(lǐng)域，RNA藥物如今成為研發(fā)熱點(diǎn)，有望用于基因治療。不過(guò)一直以來(lái)，人們都未曾設計出靶向特定RNA的小分子，使得RNA本身難以作為治療的靶點(diǎn)。另一方面，RNA的錯誤折疊和剪切可引起多種疾病，包括亨廷頓病和強直性肌營(yíng)養不良癥等，因此具有作為藥物靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。

　　最近，來(lái)自美國Scripps研究所的科學(xué)家們成功開(kāi)發(fā)出了首個(gè)可靶向特定RNA結構的小分子，有望用于脊髓小腦失調癥10型（SCA10）的治療，該病目前仍為不治之癥。這一成果發(fā)表在最新一期的《NatureCommunication》上。

　　“至少有30種疾病是由于RNA異常重復序列造成的，且均為不治之癥，”文章的通訊作者、Scripps研究所教授MatthewDisney說(shuō)道：“經(jīng)過(guò)篩選，我們得到了可精確靶向結合特定RNA堿基對的分子。接著(zhù)，我們基于這一結果設計出了首個(gè)靶向SCA10病因的候選藥物分子。它們能夠糾正患者細胞中的某些缺陷，結果就好像什么都沒(méi)發(fā)生過(guò)一樣。”

　　SCA10是一種由于基因突變導致RNA異常折疊進(jìn)而引起的退行性疾病，表現為平衡感缺陷，并逐漸發(fā)展為失去上肢控制。該病的病因是ATX10基因的內含子序列中出現重復突變，使得其轉錄出的mRNA上存在過(guò)多的AUUCU五核苷酸重復序列，導致其所在mRNA分子出現錯誤折疊，表現為多個(gè)重復的發(fā)夾（hairpin）結構，其中各發(fā)夾莖環(huán)(hairpinloop)間由一個(gè)5’AU/3’UA雙堿基對連接。這種具有異常結構的RNA可與包括hnRNPK（不均一核糖核蛋白K）在內的多種蛋白結合，將其束縛住從而不能發(fā)揮正常功能。hnRNPK主要負責細胞內RNA的剪切和轉運，其在被束縛后會(huì )導致RNA剪切異常、PKCδ移位至線(xiàn)粒體和caspase-3活化等，最終引起細胞凋亡。因此，若能精確靶向這種異常折疊的RNA分子，使其不再結合hnRNPK等蛋白，便有望治愈SCA10這一不治之癥。

　　為此，研究者們首先從小分子庫中搜索出具有RNA結合特征的候選物，并通過(guò)試驗進(jìn)一步從中篩選出可選擇性結合AU堿基對的分子AU-Azide。為進(jìn)一步提高對5’AU/3’UA雙堿基對的結合特異性，他們將兩個(gè)AU-Azide分子共價(jià)連接到擬肽（peptoid）骨架上，中間相隔兩個(gè)擬肽“殘基”，故名2AU-2。于是，在這種間距下，2AU-2上的兩個(gè)AU-Azide分子便可恰好同時(shí)分別結合到5’AU/3’UA上的兩個(gè)AU堿基對，進(jìn)而將被束縛住的hnRNPK等蛋白釋放出來(lái)，以發(fā)揮其正常功能。

　　為了驗證2AU-2在細胞中的生物活性，研究者分離并培養了源自SCA10患者的成纖維細胞，并對其施用了2AU-2。結果顯示，2AU-2顯著(zhù)降低了細胞中的caspase-3活性和線(xiàn)粒體中的PKCδ水平。因此，2AU-2被證明可顯著(zhù)緩解由于hnRNPK被束縛而引起的細胞異常。

　　“2AU-2表現出了高度的生物活性，可有效緩解SCA10中由于RNA結構異常所引起的細胞毒性。這說(shuō)明，基于這種靶向結合RNA中特定堿基對的思路，我們可以設計出可特異性結合其他RNA序列結構的分子，”文章的第一作者、Scripps研究所的Wang-YongYang博士表示：“超過(guò)70%的RNA二級結構都是由堿基對組成的。”

　　Disney進(jìn)一步說(shuō)道：“我們目前正開(kāi)發(fā)新的工具，以幫助人們設計出可特異性結合任意RNA基序的分子，而且是在同時(shí)含有海量的其他RNA分子的復雜胞內環(huán)境中。這在之前是不可想象的。”