腫瘤個(gè)性化治療意為靶向某位患者腫瘤特定的基因特征，而腫瘤免疫治療指的是激活患者的免疫系統來(lái)控制腫瘤。將這兩種表面上看起來(lái)不同思路的治療策略加以融合，便發(fā)展出一種新的治療理念，即個(gè)性化腫瘤免疫治療。深入了解患者腫瘤基因突變中能夠影響抗腫瘤免疫的部分，能夠預判患者的免疫治療療效，或指導免疫治療藥物的使用，使其效果達到最佳。

　　近年來(lái)，腫瘤免疫治療的療效令人欣喜。最近在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌中獲得的成功表明，在多種類(lèi)型實(shí)體腫瘤中開(kāi)展免疫治療臨床試驗也十分必要。但是隨著(zhù)這個(gè)領(lǐng)域不斷發(fā)展，如何在特定患者身上達到最優(yōu)治療效果，成為一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

　　一．當前主要的免疫治療策略

　　1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑

　　當前已觀(guān)察到顯著(zhù)臨床療效的是細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）和程序性細胞死亡（PD-1）的單克隆抗體。免疫檢查點(diǎn)能夠防止宿主的自身免疫反應，控制對抗某種抗原的過(guò)多的免疫反應。因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠幫助激活細胞介導的免疫應答，促進(jìn)對腫瘤的清除。FDA在2011年批準了anti-CTLA-4藥物伊匹單抗治療轉移性黑色素瘤，標志著(zhù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被接受用于晚期腫瘤的治療。之后，FDA又在2014年批準了anti-PD-1藥物帕母單抗和納武單抗。2015年，納武單抗的適應癥增加擴展至非小細胞肺癌和腎細胞癌。

　　PD-1受體的配體PD-L1和PD-L2也是重要的靶點(diǎn)。除此之外，還有另外一些免疫檢查點(diǎn)也在研究中。其中包括TIM3和LAG3，二者通常會(huì )與PD-1共表達，均會(huì )限制細胞毒性T細胞（CTL）的功能。

　　2.癌癥疫苗

　　預防性疫苗，如重組HPV疫苗能夠顯著(zhù)降低宮頸癌和口咽部的頭頸部鱗狀細胞癌的發(fā)病率，而乙肝疫苗能夠預防肝炎相關(guān)肝細胞癌的發(fā)生。而治療性疫苗主要是按照腫瘤特異或腫瘤相關(guān)抗原進(jìn)行設計，激發(fā)免疫應答，產(chǎn)生免疫記憶細胞。

　　3.過(guò)繼性細胞免疫治療

　　過(guò)繼性細胞免疫治療（ACT）也是一種很有希望的腫瘤免疫治療策略。首先從切除的腫瘤樣本中得到自體的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），然后給予IL2刺激，檢測能在體外抑制患者腫瘤的TIL亞群，將這些細胞擴增至1011個(gè)細胞，然后回輸至患者體內，使其在體內對抗殘存的腫瘤細胞。

　　二．患者個(gè)體對免疫治療效果的影響

　　1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效在不同患者和不同類(lèi)型腫瘤中的差異較大。這可能與以下幾個(gè)方面的個(gè)體差異有關(guān)。

　　1)PD-L1的水平與anti-PD-1單抗療效有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。Topalian等研究人員發(fā)現，給予患者anti-PD-1單抗治療，PD-L1陽(yáng)性的患者中有36%達到客觀(guān)緩解，而PD-L1陰性患者對治療不敏感。

　　2)腫瘤細胞中的非同義突變使得腫瘤細胞會(huì )產(chǎn)生新的抗原供免疫系統識別?？傮w突變較多的腫瘤對應的CD8+T細胞的細胞殺傷活性更高。最近的研究顯示，如果患者腫瘤突變較多，那么接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后的持續臨床療效（DCB）更佳，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）更長(cháng)。其實(shí)，能夠產(chǎn)生特定的免疫原性的新抗原多肽，可能才是提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的根本因素，而并非非同義突變的絕對數目。

　　3)顛換突變水平高（吸煙影響）的患者對anti-PD-1治療的敏感性顯著(zhù)高于顛換突變水平低的患者。雖然患者自己報告的吸煙史與持續臨床療效（DCB）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，但是吸煙誘導的腫瘤發(fā)生的分子特征才更為可靠，與anti-PD-1療效有著(zhù)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。

　　4)腫瘤細胞的許多抗原與環(huán)境微生物的多肽十分類(lèi)似。Snyder等研究人員發(fā)現，對anti-CTLA-4治療敏感的患者體內（通過(guò)環(huán)境微生物）已經(jīng)存在與腫瘤細胞抗原相似的多肽，因此免疫系統已經(jīng)做好準備對這些與微生物多肽相似的抗原進(jìn)行識別，對腫瘤的清除作用也就更為有效。

　　5)DNA錯配修復（MMR）是維持細胞DNA復制正確性的一個(gè)重要機制。DNA聚合酶或MMR基因的突變均會(huì )導致DNA微衛星不穩定性（MSI）。如果存在MSI，腫瘤細胞的突變則較多，患者對免疫治療則更為敏感。Le等研究人員發(fā)現，MMR缺陷的結腸癌患者接受帕母單抗治療的效果顯著(zhù)優(yōu)于MMR功能正常的患者。

　　2.腫瘤疫苗方面，可以通過(guò)二代測序技術(shù)確定患者某種特定癌/睪丸抗原（或其它免疫原性表位）的表達水平，然后設計針對某位患者特定的癌癥疫苗進(jìn)行治療。

　　3.過(guò)繼性細胞免疫治療方面，可以通過(guò)對患者腫瘤外顯子進(jìn)行測序，確定特定的新抗原。然后獲得患者循環(huán)系統中的自體T細胞，然后設計表達能夠對抗特定新抗原的嵌合受體CAR或T細胞受體TCR。這樣能夠獲得針對患者個(gè)體的高度特異的T細胞群。

　　三．個(gè)性化免疫治療面臨的挑戰

　　1.過(guò)去，外顯子測序的高昂費用使得基于個(gè)性化基因組的免疫治療的大規模應用幾乎不可能。隨著(zhù)高通量測序的費用持續減少，個(gè)體患者腫瘤測序的可行性得以提升。

　　2.即便針對特定患者設計個(gè)體化的免疫治療策略，還是很難達到一致的良好療效。

　　3.宿主共生的微生物對于抗腫瘤免疫治療的療效有很大影響，這方面尚需進(jìn)一步闡明。

　　結論

　　免疫治療的重大突破有目共睹。但是，僅有較少患者能夠從免疫治療中受益是不爭的事實(shí)，且免疫治療也有較大不良反應。因此，這一領(lǐng)域的研究人員需要從個(gè)性化治療的角度出發(fā)，一方面通過(guò)個(gè)性化研究能夠預判和選擇那些可能會(huì )從免疫治療中受益最大的患者，一方面能夠設計個(gè)性化治療方案以?xún)?yōu)化免疫治療療效和減少不良反應。個(gè)性化免疫治療將是免疫治療未來(lái)的研究重點(diǎn)和應用趨勢。

　　近年來(lái)，腫瘤免疫治療的療效令人欣喜。最近在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌中獲得的成功表明，在多種類(lèi)型實(shí)體腫瘤中開(kāi)展免疫治療臨床試驗也十分必要。但是隨著(zhù)這個(gè)領(lǐng)域不斷發(fā)展，如何在特定患者身上達到最優(yōu)治療效果，成為一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。