當前的輔助生殖技術(shù)，如體外受精和卵胞漿內單精子注射，取決于夫婦雙方提供可育的卵子及精子，目前還沒(méi)有針對缺乏配子的輔助生殖技術(shù)。然而，研究表明通過(guò)控制細胞命運，雄性或雌性生殖細胞可由體細胞再生，這樣一來(lái)，未來(lái)輔助生殖技術(shù)可幫助不育夫婦或同性伴侶孕育后代。

　　多篇Science、Nature和Cell探討誘導生殖細胞

　　近年來(lái)，關(guān)于誘導生殖細胞的研究頻頻在Science、Nature和Cell等頂級期刊中報道。2011年Cell及2012年Science的研究表明可利用誘導多能干細胞（iPSCs）和胚胎干細胞（ESCs）誘導生成老鼠的卵母細胞及精細胞，從而繁殖健康的后代。此外，誘導人類(lèi)生殖細胞的研究還得出了其他前沿性的結果，包括單倍體的產(chǎn)生，利用誘導多能干細胞（iPSCs）或胚胎干細胞培育（類(lèi)）精子細胞等。

　　2016年2月26日，國際頂級期刊《CellStemCell》在線(xiàn)報道了中國科學(xué)家成功在實(shí)驗室中造出小鼠功能性精子，研究人員將某種類(lèi)型的小鼠干細胞轉變成類(lèi)精子細胞，并與卵子受精最終孕育出健康的幼鼠。

　　近期，西班牙研究團隊向皮膚細胞中引入了一系列產(chǎn)生配子所需的基因，對成熟的皮膚細胞進(jìn)行了重新整合。一個(gè)月之后，這些皮膚細胞便被轉化成了生殖細胞，可以繼續發(fā)育成精子或卵子。但科學(xué)家發(fā)現，這些細胞無(wú)法使卵細胞受精。

　　將涉及誘導生殖細胞的輔助生殖技術(shù)應用至臨床之前，除了考慮安全性和有效性之外，還需考慮誘導生殖細胞帶來(lái)的社會(huì )及倫理問(wèn)題。隨著(zhù)誘導生殖細胞的可行性越來(lái)越大，5月9日，Nature發(fā)表了一篇綜述，對誘導人類(lèi)生殖細胞技術(shù)的挑戰及應用至臨床誘發(fā)的相關(guān)倫理、法律和社會(huì )問(wèn)題進(jìn)行探討。

　　誘導人類(lèi)生殖細胞三步曲

　　目前，利用干細胞技術(shù)將體細胞誘導生成可育的生殖細胞主要涉及三個(gè)步驟（如圖所示）。第一步是利用當前技術(shù)在體外將人類(lèi)誘導多能干細胞（iPSCs）分化成生殖細胞（圖a），第二步是表達與生殖細胞發(fā)展相關(guān)的關(guān)鍵基因（圖b），第三步是將體細胞核轉移至人類(lèi)胚胎干細胞中（圖c）。

　　誘導生殖細胞面臨的障礙

　　無(wú)論使用何種方法，生殖細胞的誘導逆轉了魏斯曼障礙（Weismannbarrier）——強調遺傳信息只能從生殖細胞傳到體細胞，該過(guò)程的扭轉不僅影響誘導生殖細胞的發(fā)展潛力，還對后代整個(gè)生命進(jìn)程有影響，因而該技術(shù)值得深思。另外，值得注意的是，關(guān)于人類(lèi)誘導多能干細胞遺傳完整性的研究表明了在細胞重編程和（或）隨后的培養過(guò)程中，除了染色體畸變外，還呈現出細胞核DNA和（或）線(xiàn)粒體DNA改變的趨勢。此外，雖然源于真皮成纖維細胞的人類(lèi)誘導多能干細胞已被用于視網(wǎng)膜再生的臨床試驗中，出于臨床有效性和新生突變累積帶來(lái)的負擔，應慎重考慮體細胞的類(lèi)型。

　　為此，針對誘導多能干細胞遺傳不穩定性必須采取相應的措施。雖然通過(guò)代際監測由誘導生殖細胞繁殖的小鼠，可對整個(gè)技術(shù)的安全性進(jìn)行洞察分析，然而將該技術(shù)應用至其他種類(lèi)的動(dòng)物，尤其是靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物，還需進(jìn)行更多的研究。

　　撇開(kāi)技術(shù)障礙，誘導人類(lèi)生殖細胞走向臨床還面臨著(zhù)道德問(wèn)題。首先，體外有效誘導卵母細胞或精子需要人類(lèi)胎兒的卵巢或睪丸組織。當胎兒組織來(lái)自選擇性墮胎樣本，有些人會(huì )認為這些生殖細胞的獲取是以別人的生命為代價(jià)。然而，胎兒組織也可道德采購，這就需要胎兒組織擁有者的應允，這種情況下，材料和方法的信息披露很重要。與利用捐贈配子進(jìn)行體外受精相比，在體外形成配子的優(yōu)勢是保證后代的遺傳信息與親本相一致。

　　除此之外，包含源于克隆人類(lèi)胚胎干細胞的生殖細胞的輔助生殖技術(shù)還引發(fā)其他兩個(gè)嚴肅的道德挑戰。首先創(chuàng )造人類(lèi)胚胎干細胞將涉及到人類(lèi)胚胎的破壞，此外建立克隆人類(lèi)胚胎干細胞還涉及通過(guò)藥物和激素注射來(lái)獲取卵母細胞，該過(guò)程可能造成潛在的危害，包括可能對健康卵子捐贈者帶來(lái)卵巢過(guò)度刺激綜合征。

　　除了面臨技術(shù)、倫理和社會(huì )的挑戰，誘導人類(lèi)生殖細胞要在臨床上應用，還需有適當的法律環(huán)境。根據歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)協(xié)會(huì )（ESHRE），全球輔助生殖技術(shù)最活躍的國度是日本和美國。23個(gè)歐洲國家針對輔助生殖技術(shù)立了法案，而美國和日本幾乎沒(méi)有直接針對輔助生殖技術(shù)的聯(lián)邦或國家法律/指南。一般而言，輔助生殖技術(shù)作為一種先進(jìn)的醫學(xué)在美國和日本中使用。美國FDA對捐贈配子進(jìn)行一定的管制，以防止傳染病的傳播，這也是所有輔助生殖技術(shù)的最低要求。鑒于利用誘導生殖細胞進(jìn)行生殖在美國和日本似乎是合法的，應該優(yōu)先制定引導社會(huì )接受誘導生殖細胞的詳細規程。不過(guò)，美國在這點(diǎn)上似乎有點(diǎn)矛盾，因為他們也有相關(guān)法律禁止挪用資金進(jìn)行以研究為目的的創(chuàng )造人類(lèi)胚胎的研究或損害胚胎的研究。

　　值得注意的是，包含誘導生殖細胞的輔助生殖有必要保證整個(gè)過(guò)程不涉及基因的修改，因為許多國家禁止修改生殖細胞基因。事實(shí)上，最近一項調查表明，至少有29個(gè)國家（包含日本，但不含美國）禁止進(jìn)行以生殖為目的的生殖細胞基因的修改。出于安全考慮，美國FDA對修改生殖細胞加以管制，美國國立衛生研究院DNA重組咨詢(xún)委員會(huì )指出，合成核酸分子或重組指南目前不接受修改生殖細胞基因的建議。類(lèi)似地，日本也禁止故意改變人類(lèi)生殖細胞或胚胎基因的研究行為。

　　誘導人類(lèi)生殖細胞在醫學(xué)中的應用

　　并不是所有的輔助生殖都需要誘導生殖系細胞，也不是所有的夫婦需要誘導生殖細胞，最可能受益于誘導生殖細胞的情況主要有四種。

　　第一種情況為同性伴侶可能受益于誘導人類(lèi)生殖細胞技術(shù)。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，從XY細胞中誘導卵母細胞或從XX細胞中誘導精子是可能的，然而這仍然只是一個(gè)遙遠的科學(xué)可能性，除了技術(shù)上的挑戰，還涉及到倫理問(wèn)題，通過(guò)這種技術(shù)出生的孩子可能在將來(lái)的生活中受到一定的影響，包括社會(huì )輿論等。

　　第二種情況是夫婦出于為患兒創(chuàng )造兼容性器官移植的目的而創(chuàng )造“救星兄妹”，這種情況下，需利用胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)來(lái)確定“救星兄妹”的人類(lèi)白細胞抗原分型，雖然傳統的輔助生殖技術(shù)也可達到目的，但效率相對較低。然而人類(lèi)卵母細胞的誘導，目前仍在研究中。此外，創(chuàng )造一個(gè)“救星兄妹”可能引發(fā)一些道德倫理的爭議，夫婦對患病小孩及“救星兄妹”的關(guān)愛(ài)是否一致？

　　第三種情況是，因卵母細胞衰老而導致多次輔助生殖失敗的高齡女性希望利用誘導卵母細胞技術(shù)來(lái)協(xié)助生育，從而避免接受捐贈配子。雖然胚胎植入前遺傳學(xué)診斷檢測非整倍體數能提高輔助生殖的成功率，但目前臨床效果仍不太清楚。然而，誘導人類(lèi)卵母細胞應用至臨床之前仍需進(jìn)一步的研究，更重要的是，誘導人類(lèi)卵母細胞也可能造福于所有的高齡女性。

　　第四種情況是惡性腫瘤的幸存不孕患者可能受益于該技術(shù)。以往的文獻表明，46%的男性及16%的女性?xún)和┌Y幸存者面臨不孕的困擾，原因之一是化療或放射治療損害了生殖細胞。雖然對于男性癌癥幸存者而言，精子冷凍保存是一種有效的方法，但由于壓力、嚴重疾病或性經(jīng)驗不足，并不是所有的男性患者都能受益于精子冷凍保存技術(shù)，對于這些患者，誘導生成精子可能是一種有潛力的輔助生殖技術(shù)。

　　總結

　　總體而言，一些無(wú)法在當前輔助生殖技術(shù)中受益的患者可在自體誘導生殖細胞技術(shù)中受益，雖然關(guān)愛(ài)是構建家庭的重要因素，但現實(shí)中大部分家庭都希望擁有相同遺傳基因的后代，更少有人愿意接受捐贈配體來(lái)繁衍后代。鑒于當卵母細胞可育時(shí)，單一理想的人造（誘導）精子可滿(mǎn)足卵胞漿內單精子注射的要求，因此誘導生殖細胞的第一個(gè)可能臨床試驗是對男性癌癥幸存者誘導精子的評估，然而，在開(kāi)啟此類(lèi)臨床試驗開(kāi)始前，還有很多倫理、法律和社會(huì )問(wèn)題需要解決。