古人云：是藥三分毒。當然實(shí)際情況中，各種藥物的毒性千差萬(wàn)別。不可否認的是，現代科技創(chuàng )造出來(lái)的不少新藥，雖然具有前所未有的療效，但也往往由于人們缺乏足夠的認識，它們也可能具有前所未有的毒性風(fēng)險。

　　肝臟本身的職能就是從身體中清除各種藥物，這使得這個(gè)器官首當其沖受到藥物毒性風(fēng)險的沖擊。藥物研發(fā)的一個(gè)最大的挑戰是在進(jìn)行人體試驗之前搞清楚哪些候選藥物有可能傷害肝臟。如今，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一種計算機模型，通過(guò)比較候選藥物和已知具有肝毒性的藥物，來(lái)預測這種新藥是否也可能有肝毒性。這項研究成果發(fā)表在《ChemicalResearchinToxicology》上。

　　賽諾菲-安萬(wàn)特（Sanofi-Aventis）的DenisMulliner說(shuō)，多種生物途徑都與肝毒性有關(guān)。確定肝毒性的標準方法是動(dòng)物實(shí)驗，但即使對動(dòng)物無(wú)害的藥物也不能保證對人一定無(wú)害。“這特別難以預測，對患者來(lái)說(shuō)也是一個(gè)大問(wèn)題，”Mulliner說(shuō)。即使經(jīng)過(guò)很多次的人體臨床試驗后，有些藥物也可能在上市之后才被發(fā)現有肝毒性，因為這種肝損壞可能僅偶爾發(fā)生，或需要很長(cháng)的時(shí)間才逐漸發(fā)生。理想的情況是，如果科學(xué)家們可以在藥物研發(fā)的初始階段就排除有害的候選藥物，就可避免后續對這些藥物進(jìn)行昂貴和費時(shí)的動(dòng)物研究和人體臨床試驗，Mulliner說(shuō)。因此，能預測藥物潛在毒性的計算模型可以使藥物開(kāi)發(fā)更快、更便宜、更安全。

　　最早期的毒性測試模型只提供一個(gè)是或否的答案，Mulliner說(shuō)。他想要一個(gè)能夠提供更多信息的技術(shù)，包括該模型預測的置信概率。“有時(shí)我們得到的結果僅僅是‘不知道’，”他說(shuō)，“這不是理想的答案，但它比錯誤地判斷‘沒(méi)問(wèn)題’要好。”此外，現有的計算方法使用的化學(xué)數據庫太小或太同質(zhì)化，使其很難預測新的候選藥物。

　　所以Mulliner的小組開(kāi)發(fā)了一個(gè)模型，包含了高達3712種化合物的分子性質(zhì)和肝毒性數據，這是之前的模型數據庫的三倍以上?？茖W(xué)家們對這些數據進(jìn)行了處理，并用之訓練他們開(kāi)發(fā)的模型，以尋找常見(jiàn)的化學(xué)和結構性質(zhì)與某種特定類(lèi)型毒性的關(guān)聯(lián)。然后，他們用269種不在數據庫中的化合物來(lái)測試這個(gè)模型，這些化合物都曾在動(dòng)物實(shí)驗中進(jìn)行了肝毒性測試，該模型正確地識別了具有肝毒性化合物中的大部分，識別率達72％。以結構類(lèi)似的四種曲坦類(lèi)藥物為例，只有Yohimbine沒(méi)有肝毒性，Mulliner的模型成功地預測了哪些化合物有肝毒性，而哪個(gè)化合物沒(méi)有（上圖）。

　　研究人員已將這個(gè)數據庫以及該模型的源代碼共享，以使科學(xué)界“推進(jìn)預測毒物學(xué)領(lǐng)域”的發(fā)展，Mulliner說(shuō)。

　　維也納大學(xué)的GerhardEcker對該模型的數據庫質(zhì)量印象深刻。“這是迄今為止我看到過(guò)的最大的數據集，”他說(shuō)，“而且非?？煽?。”