作為美國普林斯頓大學(xué)生物學(xué)系建系以來(lái)最年輕的終身教授，施一公2008年的回國被看作是中國新一代海歸科學(xué)家的杰出典范。

　　在經(jīng)歷了在《科學(xué)》雜志發(fā)表社論、落選院士、掛職北京市衛計委、出任清華副校長(cháng)等一系列事件、解析了超高分辨率的剪接體三維結構之后，他的每一個(gè)舉動(dòng)似乎都會(huì )引起外界不小的關(guān)注。

　　這位在清華被封為“風(fēng)一樣的男神”——說(shuō)話(huà)快，走路快，總是一副風(fēng)風(fēng)火火的樣子的清華大學(xué)副校長(cháng)、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(cháng)、中國科學(xué)院院士所關(guān)心的并未局限于生命醫學(xué)，而是想給出一個(gè)生物學(xué)家對生命的意義是什么的答案。

　　接受生命的挑戰

　　在這樣一個(gè)國際著(zhù)名結構生物學(xué)家的理解中，人類(lèi)生命飽受挑戰的歷程中，有很多挑戰來(lái)自于疾病，有三類(lèi)疾病和人類(lèi)有很大關(guān)系。

　　施一公提供的數據顯示，心血管疾病是最重要的殺手，僅在中國每年就有303萬(wàn)人死于心血管疾病，占32%。第二種疾病是癌癥，中國每年有265萬(wàn)人死于癌癥，占28%。第三類(lèi)疾病死亡率不高，但是對人的困擾很大，嚴重影響生活質(zhì)量，就是神經(jīng)退行性疾病，有多位世界名人都曾受這類(lèi)疾病的折磨。此外還有34%的人死于其他原因，其中大部分是傳染病，一小部分是交通事故和意外傷害。

　　不過(guò)，他堅信人類(lèi)始終用科學(xué)在應對挑戰，從簡(jiǎn)單的摸索和經(jīng)驗積累，到最后通過(guò)基礎研究推動(dòng)藥物的發(fā)現。

　　盡管有低密度脂蛋白受體的發(fā)現對心血管疾病帶來(lái)的改變，以及被譽(yù)為治療癌癥新曙光的“免疫療法”，讓施一公本人頗感遺憾的是，目前科學(xué)界對于神經(jīng)退行性疾病所知甚少。

　　“非常遺憾，至今人類(lèi)根本不知道病因。盡管我可以告訴大家很多的理論、數據和實(shí)踐，但我們只是大概知道這個(gè)病是怎么回事?，F在世界上有4700萬(wàn)人飽受這種疾病的困擾，預計2050年時(shí)，每3秒鐘就有一個(gè)新的病人出現，我們將會(huì )有超過(guò)1.3億人受它的困擾。”據施一公透露，雖然目前還不知道到底是什么原因導致了老年癡呆癥，但是當下學(xué)界公認的觀(guān)點(diǎn)是，如果從分子水平上認識老年癡呆癥，也許會(huì )為治療帶來(lái)曙光。

　　“我自己的實(shí)驗室也在朝這個(gè)方向努力。我們去年在原子分辨率上首次報道了與老年癡呆有直接關(guān)系的人源γ分泌酶的結構，這個(gè)人源γ分泌酶被認為是導致老年癡呆癥必不可少的一個(gè)致病蛋白，所以也許通過(guò)后續的深化研究，我們可以找到治療老年癡呆癥的辦法。”施一公解釋道。

　　不過(guò)，即使如此，對于一個(gè)生物學(xué)家而言，需要承認的是如今學(xué)界不僅對老年癡呆癥的病因不清楚，對大腦這樣一個(gè)神秘的器官也知之甚少。“盡管我們有很好的學(xué)習記憶的模型，我們可以模擬出學(xué)習記憶的過(guò)程，但究竟是不是這樣？我們真的不知道。我甚至認為包括我們的電信號記錄的神經(jīng)沖動(dòng)電位，只是一個(gè)表象，不一定是學(xué)習記憶的本質(zhì)。為什么？因為我們確實(shí)是這樣一個(gè)生物人，是一堆原子構成的人在理解生命。”

　　剪接體結構解析

　　盡管在生命認知的極限問(wèn)題上表現得足夠謙遜和敬畏，施一公和他的團隊一直在對結構生物學(xué)上公認的難題之一進(jìn)行攻破。

　　2015年8月，施一公團隊通過(guò)單顆粒冷凍電子顯微鏡方法，解析了酵母細胞“剪接體”近原子水平分辨率的三維結構。

　　對于“剪接體”，要從英國科學(xué)家克里克在1958年時(shí)提出了“中心法則”說(shuō)起。

　　“中心法則”描述的DNA傳遞遺傳物質(zhì)的過(guò)程是——DNA的兩條鏈解開(kāi)成為單獨的兩條鏈，隨后，單鏈DNA會(huì )吸引一些跟它們匹配的小分子(核糖核酸)，并且把小分子串成一條新的鏈。最后新鏈條解開(kāi)，經(jīng)過(guò)復雜的過(guò)程，開(kāi)始尋找新的小分子(核苷酸)合成蛋白質(zhì)的征程。

　　在具體遺傳過(guò)程中，“中心法則”分為三步。第一步是轉錄，DNA中的遺傳信息要通過(guò)RNA聚合酶的作用轉變成“前信使RNA”。第二步是剪接，“前信使RNA”通過(guò)剪接體去掉一些結構后，變成成熟的信使RNA。第三步，翻譯，通過(guò)堿基配對等過(guò)程，成熟的信使RNA通過(guò)核糖體合成蛋白質(zhì)，行使生命的各種功能。

　　第二步中，在完成轉錄步驟而形成的“前信使RNA”新鏈條上，有一些無(wú)法遺傳的“廢料”需要進(jìn)行剪裁，這把特殊的剪刀就是“剪接體”。初步形成的新鏈條被“剪接體”剪裁后，一條載有滿(mǎn)滿(mǎn)遺傳信息的鏈條新鮮出爐。

　　值得一提的是，在施一公教授獲得剪接體的三維結構之前，另外兩位科學(xué)家已經(jīng)通過(guò)發(fā)現“中心法則”中其他步驟中的兩種關(guān)鍵物質(zhì)，分別獲得了2006年和2009年的諾貝爾化學(xué)獎。

　　業(yè)界的普遍觀(guān)點(diǎn)是，對于上述三種關(guān)鍵物質(zhì)中難度最大、結構最復雜的“剪接體”結構的解析將意味著(zhù)揭開(kāi)了“中心法則”最后的謎底。

　　而施一公帶領(lǐng)團隊不斷提高冷凍電鏡的觀(guān)測技術(shù)，在2015年終于把精度提高到了0.36納米，解析的對象是真正的剪接體，終于看到了剪接體的細節。

　　施一公在接受《賽先生》采訪(fǎng)時(shí)透露：“我們的工作揭示了基因剪接的結構基礎，可以把大部分生化數據連在一起，能夠很好地解釋過(guò)去的數據，也可以預測將來(lái)的實(shí)驗結果，但未來(lái)還要繼續推進(jìn)這一項基礎研究工作，得到一系列的結構之后才能把中心法則的基因剪接全過(guò)程描述清楚。”

　　從原理上看，剪接體“剪裁”最初的新鏈條時(shí)，剪裁什么位置、如何“下刀”決定了哪些部分留下、哪些部分扔掉，一旦出了差錯，便會(huì )發(fā)生與遺傳有關(guān)的問(wèn)題?？茖W(xué)家就此推測，遺傳病的發(fā)生應該和剪接體的剪接過(guò)程有關(guān)。

　　而這背后，已經(jīng)有大量研究表明，70%到80%的“剪裁”改變了蛋白質(zhì)產(chǎn)物，比如對具有功能的結構進(jìn)行了增加和刪減。剪接調控著(zhù)機體的不同發(fā)育階段、不同環(huán)境的生理需要。如果改變了正常的“剪裁”形式就會(huì )導致發(fā)育異常與疾病。例如，地中海貧血癥、視網(wǎng)膜色素變性、人類(lèi)強直性肌營(yíng)養不良、額顳骨癡呆癥和一些癌癥都與剪裁的失誤有關(guān)。

　　不過(guò)，在分辨率0.36納米的剪接體結構被公布后，施一公依然反復強調，這是一項基礎研究，距離直接利好遺傳病治療還有相當長(cháng)的距離。“現在我們還不想談應用，這會(huì )誤導大家。”

　　在未來(lái)論壇上，施一公的感慨是“科學(xué)發(fā)展到今天，我們看世界完全像盲人摸象一樣。每個(gè)人摸的都是真實(shí)存在，而且都是客觀(guān)存在的，只是我們不知道摸的是象的后背、尾巴，還是耳朵。人類(lèi)的認知極限就在于，我們是一堆原子，我們處在宏觀(guān)世界，但我們希望隔著(zhù)兩個(gè)世界去看超微觀(guān)世界。那是一個(gè)最美好的、極其美妙的世界。”