世界那么大，癌細胞也想出去走走。它一路行走，一路辛勤耕耘，在肝臟、骨骼等器官進(jìn)行播種，在這個(gè)勝者為王、敗者為寇的世界里，作為管家的自身免疫系統監管不力，甚至被逼得節節敗退。漸漸的，癌細胞來(lái)到了腦部，這下可如何是好？

我們都知道腦轉移是癌癥患者的噩夢(mèng)，不但會(huì )導致生活質(zhì)量的下降，而且從某種意義上來(lái)講就是患者的“死亡宣判”。據調查表明，超過(guò)十分之一的非小細胞肺癌(NSCLC)患者在診斷初期就已發(fā)生腦轉移，在整個(gè)疾病過(guò)程中約半數患者會(huì )發(fā)生腦轉移。

更可怕的是，非小細胞肺癌患者的自然生存期僅為1~2個(gè)月，傳統的手術(shù)、立體定向放療(SRS)和全腦放療(WBRT)的生存期也只有3~6個(gè)月。無(wú)論是患者還是醫生都不愿意碰到腦轉移這個(gè)“閻羅王”。因此，腦轉移的診斷及治療是肺癌全程管理中至關(guān)重要的環(huán)節。

肺癌腦轉移如何攻破戒備森嚴的腦部？

早在1885年有人發(fā)現，靜脈注射苯胺染料后，全身組織均被染色，但腦卻不染色。接下來(lái)的研究表明許多藥物和物質(zhì)都不易從血液中進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中去，這種現象稱(chēng)為血-腦屏障。

血-腦屏障是血液與腦組織之間的屏障，一方面像護城河一樣保衛著(zhù)腦組織，限制有害物質(zhì)的進(jìn)入。正所謂百密一疏，狡猾的癌細胞就好比黑社會(huì )，一旦癌細胞越過(guò)層層防線(xiàn)，通過(guò)血-腦屏障進(jìn)入腦組織，當黑社會(huì )氣候已成，再難以對付了。

另外一方面，由于血腦屏障的限制，大多數治療藥物無(wú)法進(jìn)入腦部，形成治療上的難題。癌細胞野心勃勃，治療藥物遲遲無(wú)法通過(guò)血腦屏障，只能眼睜睜的看著(zhù)癌細胞蓬勃發(fā)展，讓腦部成為癌癥的避難所。因此，怎樣選擇合適的診斷方案成為最重要的開(kāi)端。

打破肺癌腦轉移難題，讓癌細胞無(wú)處可藏

毋庸置疑，腦部轉移給患者帶了沉重的打擊。羅馬不是一天建成的，黑社會(huì )也不是一天形成的，是否能夠早期發(fā)現肺癌腦部轉移，是否能夠明確是否出現腦部轉移尤為重要。

腦實(shí)質(zhì)轉移是常見(jiàn)的轉移方式，部分腫瘤可以轉移至腦實(shí)質(zhì)外，甚至在軟腦膜表面生長(cháng)。常見(jiàn)的腦實(shí)質(zhì)轉移癌通常以顱高壓癥狀和神經(jīng)缺損癥狀為主，如頭痛、一側肢體活動(dòng)障礙等；軟腦膜轉移常常具有顱神經(jīng)、脊神經(jīng)癥狀，如耳聾、視力下降或失明、吞咽嗆咳、四肢無(wú)力等，部分還可以有精神意識障礙。以下按照推薦強度，由強到弱逐一介紹：

1、腦實(shí)質(zhì)轉移

①增強MRI是發(fā)現腦實(shí)質(zhì)轉移病灶的首選影像檢查。MRI軟組織分辨率高，對比度好，對微小腦實(shí)質(zhì)轉移病灶和腦膜轉移病灶較CT更為敏感。相比與MRI平掃，增強可以發(fā)現微小病灶、提高定性診斷。

②存在MRI禁忌或無(wú)條件進(jìn)行MRI檢查時(shí)，推薦增強CT檢查。盡管CT軟組織分辨率較MRI差，但無(wú)MRI掃描條件時(shí)仍可作為腦轉移診斷、評估療效和隨訪(fǎng)的重要工具。

③MRI和(或)CT檢查。由于腦病灶組織獲取較為困難，而且風(fēng)險大。因此，腦實(shí)質(zhì)轉移的診斷主要依靠MRI和CT等影像檢查，但需排除其他疾病。

④腦部病灶手術(shù)切除或活檢。病理是肺癌腦轉移診斷的金標準，但通過(guò)手術(shù)切除或切取部分病灶進(jìn)行病理診斷不但復雜，風(fēng)險性也高，而且經(jīng)濟代價(jià)較大。因此，僅在解除因腦部占位導致腦溝腦回受壓變窄或閉塞、懷疑腦部腫瘤是肺癌腦轉移以外的疾病的時(shí)候，建議進(jìn)行手術(shù)切除或活檢。

2、軟腦膜轉移

①腦脊液細胞學(xué)或腦脊液細胞塊找到惡性腫瘤細胞，可確診肺癌軟腦膜轉移。

②具有頭痛、復視、肌無(wú)力、譫妄、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、聽(tīng)力下降等軟腦膜轉移癥狀或體征，同時(shí)MRI發(fā)現典型的軟腦膜強化，排除感染等其他情況，即使腦脊液脫落細胞學(xué)陰性，也可以臨床診斷肺癌軟腦膜轉移。

③為確定肺癌軟腦膜轉移的診斷，可進(jìn)行多次腦脊液脫落細胞學(xué)或腦脊液細胞塊病理檢查，但不超過(guò)3次為宜。每次不少于5.0mL，爭取達到10.0mL。腦脊液標本需在30min內進(jìn)行處理，最遲不得超過(guò)90min。

3、其他

對于晚期腺癌或含腺癌成分的其他類(lèi)型肺癌，應在診斷的同時(shí)盡可能常規進(jìn)行基因特別是EGFR、ALK和ROS1基因的檢測。

將肺癌腦轉移驅逐出境不再是幻想

最近幾年，我們離攻克肺癌腦轉移又進(jìn)了一大步。隨著(zhù)醫生“抗癌工具箱”里面的方法越來(lái)越多，腦轉移的治療手段也越來(lái)越完備。手術(shù)和放療可以處理局部的病灶，化療和放療可以殺滅全身各處的癌細胞，免疫藥物可以激活自身免疫系統，追殺癌細胞。多種手段輪番上陣，有望將肺癌腦轉移打趴下。接下來(lái)對肺癌腦轉移治療手段進(jìn)行逐一介紹：

1、局部治療（立體定位放療/全腦放療/手術(shù)）

①對于顱外病灶控制良好、體能狀態(tài)好的單發(fā)肺癌腦轉移患者，推薦外科手術(shù)切除腦轉移灶或針對腦轉移灶進(jìn)行立體定向放射治療。有III期臨床研究比較單發(fā)腦轉移時(shí)單純全腦放療或聯(lián)合外科手術(shù)切除的療效，其中手術(shù)切除組的生存期顯著(zhù)長(cháng)于單純放療組。

②腦轉移灶手術(shù)切除后建議針對該部位進(jìn)行立體定向放射治療，而不常規推薦全腦放射治療。EORTC22952-26001研究顯示，1~3次腦轉移瘤手術(shù)或腦部立體定向放療后的輔助全腦放療能降低顱內復發(fā)率和顱內腫瘤病灶進(jìn)展致死率，但未能延長(cháng)生存時(shí)間?？紤]到腦部病灶手術(shù)切除后給予酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的有效性，及全腦放療可能會(huì )帶來(lái)神經(jīng)認知功能損傷的長(cháng)期效應。

③驅動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC無(wú)其他部位轉移，僅有1~4個(gè)腦實(shí)質(zhì)轉移時(shí)，優(yōu)先推薦腦部立體定向放療治療，對于較大的病灶，經(jīng)評估認為技術(shù)可切時(shí)，也可考慮手術(shù)切除。目前普遍認為1~4個(gè)腦轉移灶是腦部立體定向放療的適應證。對于不愿意手術(shù)或不能耐受手術(shù)的僅有1-4個(gè)腦實(shí)質(zhì)轉移患者，可考慮腦部立體定向放療，增加腫瘤的局部控制率。手術(shù)切除轉移瘤可以迅速緩解轉移灶占位效應，并且獲得腫瘤組織，明確病理診斷，但需根據顱內腫瘤位置、數目及大小等謹慎決定是否手術(shù)。

④腦轉移灶數目在5~10個(gè)，推薦腦部立體定位放療或全腦放療。在JLGK0901研究中，有9%患者接受補救性WBRT治療，但大部分患者死于非顱內進(jìn)展，提示對多發(fā)腦轉移，單獨使用放療外科就足夠。

⑤無(wú)論是腦實(shí)質(zhì)轉移還是軟腦膜轉移，顱高壓癥狀體征（噴射性嘔吐、視乳頭水腫、劇烈頭痛、頸強直等）明顯、腦室擴張、脫水劑無(wú)法緩解高顱壓癥狀及無(wú)梗阻性腦積水證據的患者，需要考慮腦室外引流或腦室-腹腔分流。

2、藥物治療

化療相關(guān)

①非鱗癌NSCLC腦轉移患者，可以選擇培美曲塞聯(lián)合順鉑。GFPC07-01研究提示順鉑聯(lián)合培美曲塞可以提高腦轉移病灶的緩解率和總OS，提示培美曲塞可成為NSCLC腦轉移患者一個(gè)有效的治療選擇。

②既往接受過(guò)全腦放療或全身化療的NSCLC腦轉移患者，可應用替莫唑胺。替莫唑胺能透過(guò)血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉移有較好的療效。此外替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與全腦放療序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的疾病控制率。

靶向治療相關(guān)

①EGFR敏感突變的NSCLC腦轉移患者，一線(xiàn)治療藥物優(yōu)先推薦三代EGFR-TKI(奧希替尼)，也可推薦一代或二代EGFR-TKI。奧希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突變和EGFRT790M耐藥突變的肺癌細胞，并具有抗中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移的臨床活性。FLAURA研究顯示，在EGFR敏感突變的NSCLC包括CNS轉移患者中，與目前標準一線(xiàn)治療(厄洛替尼或吉非替尼)相比，奧希替尼將腦轉移患者的中位PFS延長(cháng)至15.2個(gè)月，并降低了CNS進(jìn)展風(fēng)險。

②A(yíng)LK重排陽(yáng)性NSCLC腦轉移患者，一線(xiàn)治療推薦一代TKI聯(lián)合放療或新一代TKI單藥治療?？诉蛱婺嶂委熀竽X轉移發(fā)生率高，使用克唑替尼治療時(shí)，建議針對腦轉移灶同時(shí)進(jìn)行放療。阿來(lái)替尼等新一代ALK-TKI藥物對腦病灶控制良好，可以單一藥物治療，觀(guān)察1~3個(gè)月后，若病灶最大經(jīng)縮小不到30%時(shí)可聯(lián)合放療。

③驅動(dòng)基因陰性的非鱗NSCLC腦轉移患者，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療?；仡櫡治龆囗椗R床研究結果顯示，貝伐單抗使用對顱內外病灶有效率近似，對比單純化療均能大大提升有效率以及無(wú)疾病進(jìn)展期。

免疫治療相關(guān)

驅動(dòng)基因陰性的非鱗NSCLC腦轉移患者，一線(xiàn)治療可以選擇派姆單抗聯(lián)合化。KEYNOTE-189研究評估派姆單抗聯(lián)合鉑類(lèi)聯(lián)合培美曲塞化療對比單獨化療組，中位總生存期至少是單獨接受化療的患者的2倍，腦轉移患者總生存期分別為19.2個(gè)月和7.5個(gè)月?？偠灾?，對腫瘤擴散到大腦非小細胞肺癌患者與沒(méi)有發(fā)生轉移的患者有相同的治療效果。

3、藥物聯(lián)合局部治療

①TKI治療期間實(shí)質(zhì)病灶進(jìn)展時(shí)推薦繼續TKI治療同時(shí)聯(lián)合局部治療(立體定向放療/全腦放療/手術(shù))或更換新一代TKI。多個(gè)回顧性分析顯示，驅動(dòng)基因陽(yáng)性患者TKI治療CNS局部進(jìn)展后，繼續TKI治療聯(lián)合局部治療PFS可繼續延長(cháng)4~11個(gè)月。

②腦危象(腦轉移灶引起的肢體運動(dòng)障礙或顱高壓)經(jīng)脫水降顱壓效果不顯著(zhù)，但仍存在有效的抗腫瘤治療方法，有可能控制全身腫瘤病灶時(shí)，建議請神經(jīng)外科會(huì )診，考慮行手術(shù)解除腦轉移危象。如果已無(wú)有效的抗腫瘤治療方法，則手術(shù)解除腦轉移危象的價(jià)值不大。

③軟腦膜轉移診斷后，推薦在全身治療無(wú)效后才考慮鞘注化療藥物，可供選擇的鞘注化療藥物有甲氨蝶呤或阿糖胞苷。前瞻性非隨機臨床研究發(fā)現，在進(jìn)行全身治療的基礎上聯(lián)合鞘內注射化療藥物未能延長(cháng)軟腦膜轉移患者的生存期。因此不建議常規鞘注化療藥物，僅在全身治療無(wú)效后試用化療藥物鞘注。

雖然肺癌難治，肺癌腦轉移更難治，但現在治療方法越來(lái)越多，我們有理由相信肺癌腦轉移的患者能夠獲得較長(cháng)的帶瘤生存期。新的治療藥物正在不斷的壓法當中，新的藥物也不斷的在國內上市，將會(huì )給更多的患者帶來(lái)益處。所以，無(wú)論什么時(shí)候都不能輕言放棄，哪怕確診肺癌腦轉移也可以亡羊補牢，爭取得到更長(cháng)的生存獲益。