新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則

肝癌靶向藥篇

為規范新型抗腫瘤藥物臨床應用，提高腫瘤合理用藥水平，保障醫療質(zhì)量和醫療安全，維護腫瘤患者健康權益，近日，國家衛健委發(fā)布了《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2019年版）》,包括了呼吸系統腫瘤、消化系統腫瘤、血液腫瘤、泌尿系腫瘤、乳腺癌、皮膚軟及組織腫瘤、頭頸部腫瘤、生殖系統腫瘤常用的57種新型抗腫瘤藥最新的臨床應用指導原則。

今天給小編給大家整理了肝癌相關(guān)的靶向治療藥物的臨床應用指導原則，包括三種國內已批準上市的(索拉非尼、瑞戈非尼和侖伐替尼)和幾種醫生推薦較多的靶向藥。注：免疫治療藥物部分藥物下次分享。

已批準肝癌適應癥

索拉非尼sorafenib

制劑與規格：片劑：0.2g

適應證：治療無(wú)法手術(shù)或遠處轉移的肝細胞癌。

合理用藥要點(diǎn)：

1.用藥期間最常見(jiàn)的不良反應有腹瀉、乏力、脫發(fā)、感染、手足皮膚反應、皮疹。

2.推薦服用劑量為每次0.4g、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用，對疑似不良反應的處理包括暫?；驕p少用量，如需減少劑量，索拉非尼的劑量減為每日一次，每次0.4g，口服。

3.與通過(guò)UGT1A1途徑代謝/清除的藥物（如伊立替康、多西他賽）聯(lián)合應用時(shí)需謹慎。與華法林合用時(shí)應定期檢測INR值。

4.目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）比較的隨機對照臨床研究數據，因此尚不能明確本品相對介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對既往接受過(guò)介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。

5.TACTICS研究（NCT01217034）證實(shí)首次TACE聯(lián)合索拉非尼較索拉非尼組獲益更佳。

瑞戈非尼regorafenib

制劑與規格：片劑：40mg

適應證：

1.既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細胞癌患者。

2.既往接受過(guò)伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期的、無(wú)法手術(shù)切除的或轉移性胃腸間質(zhì)瘤患者。

3.既往接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。

合理用藥要點(diǎn)：

1.用藥前無(wú)需進(jìn)行基因檢測。

2.藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量為160mg口服，每日一次，建議與食物同服，用藥3周停藥1周?；趥€(gè)人的安全及耐受性考慮，可能需要中斷或降低劑量，也可以考慮采用80～120mg起始劑量逐漸遞增。

3.亞洲人群最常見(jiàn)不良反應為手足皮膚反應、肝功能異常（高膽紅素血癥、丙氨酸氨基轉移酶升高、門(mén)冬氨酸氨基轉移酶升高）和高血壓，同時(shí)，還要注意疼痛、乏力、腹瀉、食欲下降及進(jìn)食減少等不良反應；最嚴重的不良反應為重度肝功能損傷、出血、胃腸道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者應謹慎使用。

4.對瑞戈非尼任一活性物質(zhì)或輔料有超敏反應的患者禁用。

5.避免聯(lián)用CYP3A4強效抑制劑和CYP3A4強效誘導劑。

侖伐替尼lenvatinib

制劑與規格：膠囊：4mg

適應證：既往未接受過(guò)全身系統治療的不可切除的肝細胞癌患者。

合理用藥要點(diǎn)：

1.用藥期間最常見(jiàn)的不良反應有高血壓、疲乏、腹瀉、食欲下降、體重降低、關(guān)節痛/肌痛、腹痛、掌跖紅腫綜合征、蛋白尿、出血事件、發(fā)音困難、甲狀腺功能減退癥、惡心，嚴重的不良反應包括肝衰竭、腦出血、呼吸衰竭。

2.與甲狀腺癌和腎癌不同，侖伐替尼在肝癌的藥代動(dòng)力學(xué)在臨床上受到體重的顯著(zhù)影響：對于體重＜60kg的患者，推薦日劑量為8mg，每日一次；對于體重＞60kg的患者，推薦日劑量為12mg，每日一次。

3.侖伐替尼應在每天固定時(shí)間服用，空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無(wú)法在12小時(shí)內服用，無(wú)需補服，應按常規用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。

未批準肝癌適應癥

以下藥物都是批準用于其他癌種的靶向藥物，但在實(shí)際臨床應用中會(huì )有醫生推薦或者患者自己使用，用于單藥或者聯(lián)藥治療肝癌。對于這一部分的藥物，因為目前仍未被批準用于肝癌治療，因此我們建議盡量不要將其作為肝癌治療一線(xiàn)或二線(xiàn)治療選項。如果不得已需要選用，請咨詢(xún)醫生明確用藥劑量，并做好副作用的監控和防護。

阿帕替尼apatinib

制劑與規格：片劑：0.25g、0.375g、0.425g

適應證：既往至少接受過(guò)2種系統化療后進(jìn)展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者，且患者接受阿帕替尼治療時(shí)一般狀況良好。

合理用藥要點(diǎn)：

1.藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量為850mg，每日一次。對于體力狀態(tài)評分ECOG≥2、四線(xiàn)化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除、骨髓功能儲備差、年老體弱或瘦小的女性患者，為了確?；颊叩陌踩院吞岣咭缽男?，可以適當降低起始劑量，先從250mg開(kāi)始服藥，服用1～2周后再酌情增加劑量。

2.使用過(guò)程中出現3～4級不良反應時(shí)，建議暫停用藥，并對癥處理，待癥狀緩解恢復到1級以?xún)?，隨后降低劑量服用。

3.用藥期間必須特別關(guān)注血壓升高、蛋白尿、手足皮膚反應、出血、心臟毒性、肝臟毒性等不良反應。

4.慎與延長(cháng)QT間期的藥物同時(shí)使用。

阿昔替尼axitinib

制劑與規格：片劑：1mg、5mg

適應證：

1.用于既往接受過(guò)一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎細胞癌（RCC）的成人患者。

2.聯(lián)合帕博利珠單抗適用于晚期腎透明細胞癌的一線(xiàn)治療。

合理用藥要點(diǎn)：

1.阿昔替尼推薦的起始口服劑量為5mg，每日兩次，可與食物同服或空腹給藥，每日兩次給藥的時(shí)間間隔約為12小時(shí)。只要觀(guān)察到臨床獲益，就應繼續治療直至發(fā)生不能接受的毒性。如果患者嘔吐或漏服一次劑量，不應另外服用一次劑量，應按常規服用下一次劑量。

2.建議根據患者安全性和耐受性的個(gè)體差異增加或降低劑量：（1）在治療過(guò)程中，滿(mǎn)足下述標準的患者可增加劑量：能耐受阿昔替尼至少兩周連續治療、未出現2級以上不良反應、血壓正常、未接受降壓藥物治療。當推薦從5mg，每日兩次開(kāi)始增加劑量時(shí)，可將阿昔替尼劑量增加至7mg，每日兩次，然后采用相同標準，進(jìn)一步將劑量增加至10mg，每日兩次。（2）在治療過(guò)程中，可能需要暫?；蛴谰媒K止給藥，或降低阿昔替尼劑量。如果需要從5mg，每日兩次開(kāi)始減量，則推薦劑量為3mg，每日兩次。如果需要再次減量，則推薦劑量為2mg，每日兩次。

3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或強效CYP3A4/5誘導劑合用。

4.聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期腎透明細胞癌時(shí)，推薦阿昔替尼的劑量為5mgbid，如能耐受，可考慮劑量滴定。聯(lián)合治療期間帕博麗珠單抗的用藥要點(diǎn)請參見(jiàn)“六、帕博麗珠單抗”部分。

安羅替尼anlotinib

制劑與規格：膠囊：8mg、10mg、12mg

適應證：

1.本品單藥適用于既往至少接受過(guò)2種系統化療后出現進(jìn)展或復發(fā)的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對于存在EGFR基因突變或ALK陽(yáng)性的患者，在開(kāi)始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過(guò)2種系統化療后出現進(jìn)展或復發(fā)。

2.本品單藥適用于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復發(fā)的小細胞肺癌患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

1.使用安羅替尼前無(wú)需進(jìn)行基因檢測，但對于存在EGFR基因突變或ALK融合陽(yáng)性的患者，在開(kāi)始安羅替尼治療前應接受相應的標準靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過(guò)2種系統化療后出現進(jìn)展或復發(fā)。

2.中央型肺鱗狀細胞癌或具有大咯血風(fēng)險的患者、重度肝腎功能不全的患者禁用。

3.安羅替尼有增加發(fā)生出血事件和發(fā)生血栓/栓塞事件的風(fēng)險，因此，具有出血風(fēng)險、凝血功能異常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝藥物及相關(guān)疾病的患者應慎用。

4.老年患者（65歲以上）使用安羅替尼時(shí)，無(wú)需調整用藥劑量。

5.用藥期間應密切關(guān)注高血壓的發(fā)生，常規降壓藥物可有效控制患者血壓。

6.避免與CYP1A2和CYP3A4的強抑制劑和強誘導劑聯(lián)用。

來(lái)那度胺lenalidomide

制劑與規格：膠囊：10mg、25mg

適應證：初治及復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。

合理用藥要點(diǎn)：

1.藥物具有骨髓抑制作用，應用后需要監測患者血常規。

2.對于適合接收自體干細胞移植的病人，移植前建議接受不要超過(guò)4個(gè)療程含有來(lái)那度胺的治療。

3.硼替佐米與來(lái)那度胺具有協(xié)同作用。

4.腎功能不全的骨髓瘤患者需要減量。

5.長(cháng)期應用會(huì )增加第二腫瘤的風(fēng)險。

6.血細胞減少、皮疹為來(lái)那度胺常見(jiàn)的不良反應，其余包括深靜脈血栓。

7.對于接受來(lái)那度胺與地塞米松聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險顯著(zhù)升高。需要密切注意血栓導致的癥狀和體征，合并高危血栓風(fēng)險時(shí)建議給予預防性抗凝。

8.可能會(huì )有胚胎-生殖毒性，使用期間注意避孕。

舒尼替尼sunitinib

制劑與規格：膠囊：12.5mg

適應證：轉移性腎癌。

合理用藥要點(diǎn)：

1.推薦劑量為50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周（4/2給藥方案）。

2.根據患者個(gè)體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調整劑量。每日最高劑量不超過(guò)75mg，最低劑量為25mg。根據患者個(gè)體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。

3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或強效CYP3A4/5誘導劑合用。

4.舒尼替尼服用4周，停藥2周（4/2給藥方案）可能會(huì )發(fā)現白細胞及血小板下降等嚴重骨髓抑制，因此用藥期間需要密切監測血常規。必要時(shí)可采用2/1給藥方案，即舒尼替尼服用2周，停藥1周。

貝伐珠單抗bevacizumab

制劑與規格：注射液：100mg（4ml）/瓶

適應證：貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀細胞NSCLC患者的一線(xiàn)治療。

合理用藥要點(diǎn)：

1.貝伐珠單抗不適用于晚期肺鱗狀細胞癌的治療。

2.有嚴重出血或者近期曾有咯血、腫瘤侵犯大血管的患者不應接受貝伐珠單抗治療。

3.貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療最多6個(gè)周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進(jìn)展或出現不可耐受的毒性。

4.貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg，每3周給藥一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周給藥一次。

5.出現以下情況，停止使用貝伐珠單抗：（1）嚴重胃腸道不良反應（胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），內臟瘺形成。（2）需要干預治療的傷口裂開(kāi)以及傷口愈合并發(fā)癥。（3）重度出血（例如需要干預治療）。（4）重度動(dòng)脈血栓事件。（5）危及生命（4級）的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血壓危象或高血壓腦病。（7）可逆性后部腦病綜合征。（8）腎病綜合征。

6.如果出現以下?tīng)顩r，需暫停使用貝伐珠單抗：（1）擇期手術(shù)前4～6周。（2）藥物控制不良的重度高血壓。（3）中度到重度的蛋白尿需要進(jìn)一步評估。（4）重度輸液反應。

7.貝伐珠單抗稀釋后采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30分鐘的時(shí)間完成。貝伐珠單抗不能采用靜脈內推注或快速注射。

8.在老年人中應用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調整。

9.不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時(shí)或混合給藥。

10.貝伐珠單抗配制，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4～16.5mg/ml之間。

11.貝伐珠單抗禁止冷凍儲存，禁止搖動(dòng)。應避光，2～8℃在原包裝中儲存和運輸。

12.在2～30℃條件下，0.9%的氯化鈉溶液中，貝伐珠單抗在使用過(guò)程中的化學(xué)和物理穩定性可以保持48個(gè)小時(shí)。產(chǎn)品在無(wú)菌條件下配制后在2～8℃條件下的儲存時(shí)間不宜超過(guò)24小時(shí)。