奧希替尼（AZD9291），商品名泰瑞沙，適用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后，出現疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR-T790M突變陽(yáng)性的，局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

作為第三代EGFR-TKI藥物，奧希替尼的出現，及時(shí)解決了肺癌患者一、二代藥物耐藥的問(wèn)題。但盡管如此，患者使用奧希替尼一段時(shí)間后仍然會(huì )出再次耐藥的情況。到那個(gè)時(shí)候該怎么辦？本文結合國內診療規范和國際研究成果，梳理了奧希替尼耐藥的發(fā)生機理和發(fā)生后的應對方案，希望能為有需要的患者提供幫助。

奧希替尼的治療原理

癌癥的本質(zhì)是一種基因病，幾乎所有的癌癥，都起源于細胞本身的基因變異導致的生長(cháng)失控。

在肺癌中，有一種分類(lèi)叫做EGFR基因突變型肺癌，它在我國的肺癌患者中很常見(jiàn)。一項研究顯示，51.4%的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，在不吸煙腺癌患者中更是高達60%。

EGFR基因的作用是控制細胞合成一種叫表皮細胞生長(cháng)因子受體的細胞“零件”，這種“零件”就是EGFR，它原本的作用是與體液中的表皮生長(cháng)因子（EGF，一種促進(jìn)細胞分裂的多肽）結合，從而啟動(dòng)一系列生化反應，促進(jìn)細胞合成DNA和進(jìn)行有絲分裂。

當細胞的EGFR基因發(fā)生突變，細胞合成的EGFR就會(huì )出現問(wèn)題，持續向細胞發(fā)送分裂“信號”，導致細胞無(wú)限制地增殖，并且逃避凋亡。其結果就是惡性腫瘤。

為了治療這種肺癌，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)明了三代專(zhuān)門(mén)抑制突變型EGFR的藥物——EGFRTKIs。它們可以針對突變的不同類(lèi)型，靶向結合癌細胞上的EGFR，從而達到控制腫瘤生長(cháng)、阻止腫瘤血管生成并誘導癌細胞衰亡的作用。

在奧希替尼誕生之前，第一代和第二代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的應用，已經(jīng)將具有EGFR突變(除20號外顯子插入突變)的非小細胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，從化療能達到的5個(gè)月延長(cháng)至9個(gè)月以上。

盡管EGFRTKIs的出現給肺癌治療帶來(lái)了革命性的突破，但患者在接受EGFRTKIs治療9~11個(gè)月后疾病仍會(huì )進(jìn)展。其中有超過(guò)60%的患者是因為EGFR基因產(chǎn)生了新的突變——T790M突變。這種突變進(jìn)一步改變了EGFR的結構，導致患者對第一代或第二代TKIs耐藥。

第三代TKIs奧希替尼的出現，正是為了解決這個(gè)的問(wèn)題。奧希替尼是不可逆的EGFR抑制劑，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐藥突變導致的癌癥進(jìn)展，同時(shí)也能針對19、21號外顯子突變。研究顯示奧希替尼給患者的帶來(lái)的中位無(wú)進(jìn)展生存期高達18.9個(gè)月，而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2個(gè)月。EGFR突變型肺癌患者的壽命，再次延長(cháng)了8個(gè)月！

2019年NCCN指南、歐洲EMSO指南、泛亞EMSO指南及日本肺癌指南，已經(jīng)在更新中一致推薦奧希替尼作為EGFR突變非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)首選用藥，體現了全球醫生患者對該藥的認可。

2017年5月泰瑞沙在中國正式上市。2018年10月，泰瑞沙進(jìn)入國家醫保目錄，并且價(jià)格下降了70%，讓更多國人可以用得起這種“救命藥”。

盡管奧希替尼解決了T790M突變導致的一、二代TKIs耐藥，但應用一段時(shí)間之后，再次發(fā)生的耐藥仍然是一個(gè)不可避免的問(wèn)題。

奧希替尼的耐藥機制

目前已經(jīng)發(fā)現了一系列奧希替尼的耐藥機制，常見(jiàn)的類(lèi)型有EGFRC797S突變、MET基因擴增等，主要包含以下三類(lèi)：

1、EGFR基因再次突變

奧西替尼通過(guò)不可逆地結合于EGFRC797位點(diǎn)，克服了T790M突變產(chǎn)生的耐藥。而用藥一段時(shí)間后，繼發(fā)的EGFR基因C797S突變會(huì )再次產(chǎn)生耐藥。當T790M與C797S突變同時(shí)發(fā)生時(shí)，分為兩種情況，順式突變（突變位于相同等位基因）和反式突變（突變位于不同等位基因）。

此外，在治療過(guò)程還可能會(huì )產(chǎn)生其他EGFR第二位點(diǎn)突變，包括EGFRL718Q，L844V，L798I，L692V，E709K等。不同TKIs對于EGFR第二位點(diǎn)突變型的敏感性以及用藥順序對治療結果的影響還有待進(jìn)一步研究。

2、與其他旁路通路相關(guān)的耐藥機制

除了EGFR多位點(diǎn)突變所產(chǎn)生的耐藥，還有部分在EFGRTKIs使用早期就已產(chǎn)生耐藥性的患者，可能存在其他旁路通路的激活。尤其是T790M突變克隆減少甚至被完全清除后，腫瘤細胞仍持續增值，表明其存在其他耐藥機制或者依賴(lài)于EGFR之外的其他通路。

具體可能包含EGFR擴增，HER2擴增，MET擴增，HGF表達，PIK3CA突變，PTEN缺失，KRAS突變，NRAS突變，BRAF突變，MAPK1/AKT3過(guò)表達，FGF2-FGFR1環(huán)突變，IGF1R激活、基因融合，以及RB1/p53缺失等。

3、小細胞轉化

患者從非小細胞肺癌轉化成了小細胞肺癌，從而發(fā)生的耐藥。

這么多的機制，每一樣都足以引發(fā)奧希替尼耐藥，除此之外，一個(gè)患者身上常?？梢杂袃煞N或更多機制同時(shí)存在，幾十位耐藥患者中可能存在幾十種不同的機制組合，這無(wú)疑大大增加了科研難度。

奧希替尼耐藥的治療方案

癌癥固然可惡，我們的醫生和科研人員也不是吃素的。在他們的不懈努力下，幾乎每個(gè)月，都會(huì )有新的研究進(jìn)展見(jiàn)諸報端，每一天每一秒，我們都向攻克這一難題又邁進(jìn)了一步。奧希替尼耐藥，絕不是肺癌治療之路的終點(diǎn)！

發(fā)生奧希替尼耐藥不要怕，下面四個(gè)絕招，可助肺癌患者一臂之力：

第一招：基因檢測回馬一槍

再做一次基因檢測！再做一次基因檢測！再做一次基因檢測！

因為找到奧希替尼耐藥的真正原因，才能在下一步的治療中有的放矢，事半功倍。值得注意的是，穿刺活檢取得的腫瘤組織有限，有時(shí)并不能反映患者腫瘤的全貌，如果有條件最好同時(shí)進(jìn)行組織活檢和ctDNA檢測，兩種活檢方式取長(cháng)補短，相互印證方能取得完善的腫瘤信息，讓它的弱點(diǎn)暴露無(wú)遺。

第二招：組合療法見(jiàn)招拆招

再次進(jìn)行基因檢測后，如果找到新的靶點(diǎn)，就可以考慮相應靶點(diǎn)的藥物治療。但是很多仍處于摸索階段，沒(méi)有大宗的研究證實(shí)，我們可以根據目前得到的一些證據來(lái)選擇用藥。