數十年來(lái)，人類(lèi)從未停止過(guò)與癌癥的抗爭，血、淚、汗，記錄著(zhù)每一份努力。但這從不是某單個(gè)人的廝殺，或是哪一個(gè)民族的孤軍奮戰，而是全人類(lèi)共同的征程。而今，抗癌大戰即將再次打響，這次，近年來(lái)大火的基因編輯技術(shù)CRISPR將會(huì )助我們一臂之力。
來(lái)自美國賓夕法尼亞大學(xué)（UniversityofPennsylvania）的醫療工作者們此刻正在為人類(lèi)臨床試驗的開(kāi)展做最后的準備，只要萬(wàn)事俱備，項目就會(huì )全面啟動(dòng)，此次臨床試驗主要針對多發(fā)性
骨髓瘤（MultipleMyeloma）、滑膜肉瘤與黏液樣脂肪肉瘤（SynovialSarcoma,SS；Myxoid/RoundCellLiposarcoma,MRCL）、
黑色素瘤（Melanoma）的患者，而這也將成為美國首次使用CRISPR治療癌癥的嘗試，也是除中國之外，CRISPR在醫療領(lǐng)域的再次登場(chǎng)。
美國東部時(shí)間本月15日，賓夕法尼亞大學(xué)將該項目公示在美國國家衛生研究所（NationalInstitutesofHealth，NIH）的臨床試驗（https://clinicaltrials.gov/show/NCT03399448）信息網(wǎng)站上，對試驗的具體細節進(jìn)行描述，本次臨床試驗按照疾病類(lèi)型將分為三個(gè)組同時(shí)進(jìn)行，計劃共將招募18名18歲以上患者，I期的試驗周期為5年，目前受試者招募還未開(kāi)啟。
實(shí)際上，早在2016年6月，美國國立衛生研究院（NIH）就已經(jīng)對賓大的研究項目大開(kāi)綠燈，但直到今天，吵吵嚷嚷一年多，研究人員們仍在不停的準備中，沒(méi)有完全的把握，誰(shuí)都不敢拿別人的性命做豪賭。更嚴肅的是，任何一個(gè)生命的逝去都可能讓一個(gè)熱門(mén)技術(shù)經(jīng)歷從天堂到地獄。
“我們目前正處于I期試驗開(kāi)始的最后準備階段，但具體的開(kāi)始時(shí)間還不確定，”賓大的發(fā)言人如是說(shuō)。
該項研究由EdwardStadtmauer醫生領(lǐng)銜，通過(guò)對人體免疫細胞（T細胞）修飾編輯，使其成為癌細胞的“克星”，識別并攻擊腫瘤細胞。為了增強治療效果，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究者們首先在患者體外使用基因編輯技術(shù)CRISPR編輯了T細胞中的幾個(gè)關(guān)鍵基因，使其成為無(wú)所畏懼的抗癌“戰士”，隨后在實(shí)驗室中培養增殖，最終注射回患者體內。
被刪除的一段序列是用來(lái)合成免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1（programmeddeath1，程序性死亡受體1）的基因，PD-1是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調節在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。
PD-L1（programmedcelldeath-Ligand1，程序性死亡受體-配體1）則是PD-1的配體，正常情形下免疫系統會(huì )對聚集在淋巴結或脾臟的外來(lái)抗原產(chǎn)生反應，促進(jìn)具有抗原特異性的T細胞增殖。而當PD-1與PD-L1結合，抑制性的信號將會(huì )被傳導，最終導致T細胞增殖的減緩。
腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過(guò)在它表面產(chǎn)生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導抑制性信號，T細胞就不能發(fā)現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。
因而，當T細胞的PD-1表達被人為破壞，也就意味著(zhù)免疫細胞里容易被“策反”的忠臣被剔除了，識別腫瘤變得“快、準、狠”，T細胞變成“智勇雙全”的神奇戰士。
另一項“破壞”工作是針對免疫細胞的T細胞受體（Tcellreceptor,TCR,TCRα,TCRβ）的，T細胞受體是T細胞表面的特異性受體，負責識別由主要組織相容性復合體（MHC）所呈遞的抗原。同時(shí)，研究者們也使用慢病毒載體向T細胞中插入一種T細胞受體－NY-ESO-1，增強其對腫瘤的識別能力。
對于該項臨床試驗，團隊的I期目標是確定單次注射的安全劑量，并評估制造基因修飾T細胞的操作可行性。同時(shí)，也將監測患者在六個(gè)月內達到緩解的百分率，存活率及其他指標，預計I期將會(huì )有5年時(shí)間。
事實(shí)上，中國科學(xué)家們才是“第一群吃螃蟹的人”。早在2016年10月28日，來(lái)自四川大學(xué)的醫療團隊就已經(jīng)開(kāi)展了人體首例基因編輯（基于CRISPR）的臨床試驗，該研究由四川大學(xué)華西醫院腫瘤科主任盧鈾帶領(lǐng)，通過(guò)從轉移性非小細胞肺癌患者血液中提取免疫細胞，利用CRISPR技術(shù)讓免疫細胞中負責編碼PD-1蛋白的基因失去活性，隨后在實(shí)驗室進(jìn)行培養擴增，達到一定數量后再重新注入患者體內。此試驗共有10名患者參與，在治療中，醫生根據患者健康條件，分別選擇2-4次注射，該I期的臨床試驗的主要關(guān)注點(diǎn)同樣在于患者安全性及存活率。
近年來(lái)，全球醫學(xué)界對中國科學(xué)家嘗試基因編輯治療疾病應用的關(guān)注確實(shí)在增加，因為我們的確領(lǐng)先了一小步，尤其是在使用CRISPR技術(shù)編輯胚胎上。目前，全球已有的四例胚胎編輯實(shí)驗，中國科學(xué)家均有參與。
2015年，來(lái)自中山大學(xué)的黃軍就教授帶領(lǐng)團隊首次發(fā)表編輯人類(lèi)胚胎的相關(guān)論文，宣布他們在實(shí)驗室中使用CRISPR／Cas９系統，將胚胎中
地中海貧血癥相關(guān)基因敲除，完成世界上“首例胚胎編輯”實(shí)驗。但事實(shí)上由于鑲嵌現象和脫靶效應，整個(gè)胚胎井沒(méi)有被完全編輯，同時(shí)以此種方式出生的孩子可能面臨未知或是無(wú)法承受的風(fēng)險，因而，嚴格意義上來(lái)講，這次胚胎編輯并不能算是成功。
2016年３月，世界上第二例人類(lèi)胚胎編輯實(shí)驗同樣由中國團隊完成。來(lái)自廣州醫科大學(xué)附屬第三醫院的范勇教授利用CRISPR／Cas系統對人類(lèi)受精卵進(jìn)行基因編輯，以抵制艾滋病毒感染。2017年，廣州醫科大學(xué)附屬第三醫院劉見(jiàn)橋教授帶領(lǐng)團隊再一次完成了“世界首次”一將CRISPR初次應用于人類(lèi)二倍體胚胎，在胚胎層面對攜帶
遺傳突變基因的胚胎進(jìn)行修復。
2017年８月，《Nature》雜志發(fā)文介紹了美國首例基因編輯人類(lèi)胚胎的研究，該項研究由來(lái)自于俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的ShoukhratbMitallpov團隊完成，團隊中同樣有中國科學(xué)家的身影。他們通過(guò)CRISPR／Cas９技術(shù)鎖定并移除了42個(gè)胚胎內肥厚型心肌病有關(guān)的變異基因。
盡管將CRISPR技術(shù)應用到胚胎編輯上仍充滿(mǎn)爭議，但是，各國的科學(xué)家并不會(huì )因此停止探索其應用邊界的腳步。事實(shí)上，在CRISPR技術(shù)發(fā)明之前，許多研究人員已經(jīng)看見(jiàn)了基因編輯在治療各類(lèi)疾病中不可限量的前景。而隨著(zhù)CRISPR技術(shù)的引入，這種更為簡(jiǎn)單、高效、準確的基因編輯技術(shù)將使基因療法進(jìn)入臨床階段的時(shí)間大大提前。
而歐洲自然也希望在CRISPR的疾病應用上分一杯羹。預計今年晚些時(shí)候，歐洲也將開(kāi)展其首個(gè)CRISPR臨床試驗，同樣，他們也將選擇體外修飾增殖后注射回患者體內的方法。
“醫療競爭的號角已然吹響，類(lèi)似當年的美蘇太空競賽，只不過(guò)這次是在生物醫療領(lǐng)域的爭奪。這種競爭之所以重要，是因為良性競爭會(huì )不斷提升技術(shù)和終端產(chǎn)品的可靠性”，美國腫瘤細胞免疫療法的先驅者，同時(shí)也是一個(gè)重大基因療法科研計劃的科學(xué)顧問(wèn)的卡爾·朱恩教授表示。
在DT君此前的一次獨家專(zhuān)訪(fǎng)中，哈佛大學(xué)著(zhù)名教授GeorgeChurch說(shuō)：“我倒不覺(jué)得“軍備競賽”是個(gè)恰當的比喻，我認為更像是當年的‘電子產(chǎn)業(yè)革命’，具體說(shuō)來(lái)就是加州的電子產(chǎn)業(yè)與日韓等國的競爭。只要有人通過(guò)創(chuàng )新領(lǐng)先一步，其他人就要奮起直追，這其實(shí)更多的是一種相互促進(jìn)的合作機制。”
GeorgeChurch還表示，無(wú)論如何，中美兩國都將成為全球基因技術(shù)的領(lǐng)軍者。“世界上其他國家和地區相比就比較“落后”了。歐洲人由于太害怕基因改造生物（GMO）而裹足不前，其他國家取得的進(jìn)展也有限。中美兩國我認為在未來(lái)更多的會(huì )是合作而不是競爭”，他說(shuō)。
總而言之，看似平靜的湖面已經(jīng)吹起陣陣漣漪，在這場(chǎng)關(guān)于應用CRISPR征服癌癥等疾病的大戰中，中美歐中誰(shuí)將領(lǐng)先一步，我們拭目以待。
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