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　　造血干/祖細胞（Hematopoieticstemandprogenitorcells，HSPCs）是一群能自我更新并分化為各種成熟血細胞的多能干細胞?；谄渲亟ㄑ合到y的能力，造血干細胞移植已成功用于治療白血病等惡性血液疾病。如何體外誘導和擴增足夠數量且有功能的HSPCs，是臨床上惡性血液疾病治療的瓶頸，也是基礎科學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。其目前尚未成功的根本原因在于人們對HSPCs產(chǎn)生和擴增的調控機制認識仍不全面。因此，應用模式動(dòng)物深入和系統地研究體內HSPCs產(chǎn)生和擴增過(guò)程及其調控機制，將對體外誘導并擴增有功能的HSPCs具有十分重要的指導意義。

 

　　中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉峰領(lǐng)導的血液與心血管發(fā)育研究組早期的工作證實(shí)，參與5-羥色胺（5-HT）合成的轉錄因子Fev（哺乳動(dòng)物的Pet1）是斑馬魚(yú)和人HSPCs發(fā)育所必需的關(guān)鍵因子（Blood,2013）；最近的合作研究發(fā)現FEV僅在出生前起源的白血病細胞表達，表明其可以作為白血病起源的診斷標記（Leukemia,2016）。此外，有報道表明，5-HT處理體外培養的人臍帶血HSPCs能促進(jìn)其克隆形成能力，但機制不明。為深入探究5-HT與哺乳動(dòng)物HSPCs發(fā)育的關(guān)系，劉峰研究組通過(guò)體外集落形成和脾結節實(shí)驗發(fā)現，5-HT處理后的小鼠主動(dòng)脈-性腺-中腎區（AGM）中HSPCs克隆形成能力顯著(zhù)增強。色氨酸羥化酶2（Tph2）是5-HT合成的限速酶。在其突變體胚胎中（tph2+/-和pet1-cre;tph2+/fl），AGM區造血簇大小和數目顯著(zhù)降低，HSPCs重建受體小鼠造血能力顯著(zhù)下降。為確定調控HSPCs的5-HT的來(lái)源，該研究發(fā)現Pet1、Tph2和AAAD等（參與5-HT合成的重要轉錄因子和合成酶）在A(yíng)GM區內皮細胞和間充質(zhì)細胞中均有表達。進(jìn)一步研究表明，內皮細胞特異性缺失tph2（vec-cre;tph2+/fl）的小鼠胚胎中，5-HT在A(yíng)GM區內皮細胞中會(huì )顯著(zhù)降低，HSPCs的發(fā)育受到影響。因此，AGM區內皮細胞產(chǎn)生的5-HT參與調控胚胎期HSPCs的發(fā)育。

 

　　RNA-seq及生化實(shí)驗證實(shí)，AGM區5-HT的降低會(huì )激活AKT-Foxo1介導的促凋亡通路，致使小鼠胚胎造血簇中HSPCs凋亡顯著(zhù)增加。這一過(guò)程是由5-HT的受體Htr5a介導的。此外，研究過(guò)程中意外地發(fā)現，盡管在tph2-/-和pet1-cre;tph2fl/fl胚胎中，凋亡信號顯著(zhù)上調，但AGM區造血簇數量卻是正常的。深入研究發(fā)現，在完全缺失tph2的胚胎中，Shh-Nkx2.2-Lmx1b-Pet1通路因負反饋調控而上調，ERK信號被激活，導致造血簇中HSPCs增殖加快，進(jìn)而使得tph2-/-胚胎中造血發(fā)育缺陷得到恢復。

 

　　上述工作首次證實(shí)了5-HT在胚胎期HSPCs發(fā)育和擴增中的直接作用。該研究不僅拓展和完善了體內HSPCs發(fā)育過(guò)程的調控機制，同時(shí)也為體外誘導和擴增有功能的HSPCs提供了新思路。該研究論文以5-hydroxytryptaminesynthesizedintheaorta-gonad-mesonephrosregulateshematopoieticstemandprogenitorcellsurvival為題于12月28日在線(xiàn)發(fā)表于《實(shí)驗醫學(xué)雜志》（JournalExperimentalMedicine，DOI:10.1084/jem.20150906）。

 

　　研究組博士研究生呂軍華和副研究員王璐為共同第一作者，劉峰為通訊作者，同濟大學(xué)醫學(xué)院教授丁玉強給予工具小鼠方面的大力支持。該課題得到了中科院干細胞與再生醫學(xué)戰略性先導科技專(zhuān)項、國家杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目和國家重點(diǎn)基礎研究發(fā)展計劃的資助。