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新蛋白逆轉癌癥藥物治療導致的DNA損傷!

2017-11-23 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:在這個(gè)調節過(guò)程中起到了重要作用的蛋白質(zhì)(ZNF451),則被命名為ZATT蛋白,表示其同時(shí)和TDP2介導的TOP2修復相關(guān)。

   我們在進(jìn)行癌癥治療的時(shí)候,使用的藥物如依托泊苷,其治療癌癥的機理在于誘導細胞分化產(chǎn)生一種DNA蛋白質(zhì)聯(lián)合物DPCs,這種物質(zhì)可以殺死腫瘤細胞,但是其對正常的細胞也有殺滅作用。

 
  近日,美國國立衛生研究院科學(xué)家領(lǐng)導的國際小組在研究中發(fā)現了一種新的機制,可以逆轉這種治療產(chǎn)生的DPCs帶來(lái)的DNA損傷!這種被命名為ZATT(ZNF451)的蛋白,可以在TDP2的幫助下消除DPCs。這就意味著(zhù):我們在進(jìn)行癌癥治療的過(guò)程中,可以抑制DPCs對于正常細胞的滅殺作用!
 
  下面就讓我們一起來(lái)看看這個(gè)機制到底是怎么回事。
 
  這幾個(gè)名稱(chēng)到底什么含義

  DPC、TDP2這些專(zhuān)有名詞代表的是什么意思呢?
 
  首先,我們來(lái)說(shuō)TDP2。了解TDP2我們首先得了解一種酶:拓撲異構酶2(TOP2)。TOP2可催化DNA鏈的斷裂和結合(短暫的DNA雙鏈斷裂(DSB)),從而調控DNA的拓撲狀態(tài),簡(jiǎn)單的來(lái)說(shuō),就是催化切斷DNA鏈的磷酸二酯鍵,從而使DNA纏繞狀態(tài)解除。
 
  而在這個(gè)過(guò)程中,TOP2會(huì )和DNA產(chǎn)生一種中間產(chǎn)物TOP2cc(蛋白質(zhì)和DNA的切割復合物),這個(gè)物質(zhì)將復制末端的DNA保護起來(lái),以便其可以再被鏈接到主鏈DNA上。而當人們接受化療的時(shí)候,化療藥物會(huì )阻斷蛋白質(zhì)的DNA修復能力,使得TOP2仍然停留在DNA上。這種情況造成了穩定的TOP2-DPC復合物(DPCs)在細胞分裂時(shí)候累計,從而阻礙DNA和RNA聚合酶的延伸,致使細胞死亡。這就是癌癥治療藥物殺死癌癥細胞的一個(gè)重要機理。
 
  然而,如果過(guò)多的DPCs不能及時(shí)的清除會(huì )發(fā)生什么呢?他們會(huì )導致癌細胞和相關(guān)的細胞基因組重排,從而發(fā)生新的疾病,同時(shí)也會(huì )導致細胞死亡。
 
  而在這項研究中,研究人員發(fā)現了TDP2介導TOP2的機理。
 
  TDP2為酪氨?;?DNA磷酸二酯酶2(也稱(chēng)為VpG未連接酶,TTRAP或EAPII),可以直接解析TOP2誘導的DSB的蛋白質(zhì)-DNA連接(5'-磷酸酪氨?;┨卣?,因此,TDP2在TOP2靶向抗癌藥物治療后可以調節并且保證細胞和生物存活,而這證明TDP2抑制劑對化療患者細胞修復有這極大的作用。
 
  在這個(gè)調節過(guò)程中起到了重要作用的蛋白質(zhì)(ZNF451),則被命名為ZATT蛋白,表示其同時(shí)和TDP2介導的TOP2修復相關(guān)。
 
  然而現在,基因組完整性和結構生物學(xué)實(shí)驗室副主任ScottWilliams博士說(shuō)道:“我們發(fā)現ZATT蛋白可以修復在TDP2的幫助下,消除DPCs。這也就意味著(zhù),我們可以從新的角度開(kāi)發(fā)一種抗癌藥物,減輕由癌癥藥物引起的副反應,這會(huì )大大的存進(jìn)人們的健康。”
 
  ZATT蛋白如何工作?
 
  研究人員發(fā)現SUMO連接酶ZATT(ZNF451)是一種多功能DNA修復因子,可以控制DPGs對于細胞的損傷。在TDP2的作用下,ZATT與TOP2cc的結合促進(jìn)了停滯的TOP2cc的水解酶活性。ZATT活性進(jìn)一步促進(jìn)TDP2與SUMOylatedTOP2的相互作用,通過(guò)“分離SIM”SUMO2接合平臺有效的調節TDP2反應。這些發(fā)現揭示了用于直接分辨TOP2cc的ZATT-TDP2催化和SUMO2調節途徑。當然文章中進(jìn)行了多項實(shí)驗和研究,證明了TDP2與TOP2cc的相互作用通過(guò)TDP2和SUMO2之間的相互作用增強,從而使DPCs消除。
 
  試驗相關(guān)數據
 
  Williams說(shuō)道:"在我們的這項研究中,我發(fā)現了一個(gè)新的機制,去解決我們癌癥治療中產(chǎn)生的定時(shí)炸彈。ZATT就是解決這個(gè)炸彈的拆彈手,而TDP2則更像是幫助發(fā)現炸彈的探警,他們共同合作解決了這個(gè)可能會(huì )爆炸的定時(shí)炸彈。"
 
  為何這項研究意義重大?
 
  目前癌癥的化療往往會(huì )有很大的副作用,對于某些癌癥而言,其讓醫療人員感到萬(wàn)分頭痛的便是很多治療藥物往往不僅對腫瘤細胞產(chǎn)生殺滅作用,同時(shí)也會(huì )殺死正常的細胞。而現在,這個(gè)問(wèn)題有望,被解決。
 
  而這個(gè)新研究其作用遠遠不止這些:
 
  開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物。對于由于DNA損傷從而引起的某些基因突變導致的癌癥,這是一種全新的方式去幫助我們解決問(wèn)題。
 
  降低腫瘤藥物的副作用。我們目前的在用的藥物如依托泊苷,以及其他的誘導產(chǎn)生DPCs從而殺死腫瘤細胞的藥物,這種新的機制催生出的藥物可以保護我們的正常細胞。
 
  抗生素。目前市場(chǎng)上很多抗生素也是應用同樣的機理來(lái)?yè)p傷細菌的DNA,從而使得細菌死亡,而這種新的機制同樣可以幫助我們去做出新的防護。
 
  而在最后我們用研究人員Schellenberg的一句話(huà)來(lái)總結這項研究的意義:
 
  "We'vediscoveredhowwedefendagainstthispotentmeansofcellkilling,"Schellenbergsaid."Itisourhopethatthisinformationwillenabledevelopmentofnewdrugsthattargetthesedefenses.Byloweringthedefenses,wemaymakedrugsthatkillcancercellsmoreeffective."
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