北京時(shí)間10月4日下午5點(diǎn)45分，2017年諾貝爾化學(xué)獎揭曉，瑞士、美國和英國三位科學(xué)家JacquesDubochet,JoachimFrank和RichardHenderson獲獎，獲獎理由是“研發(fā)出冷凍電鏡，用于溶液中生物分子結構的高分辨率測定”。
JacquesDubochet
JacquesDubochet，1942年出生于瑞士艾格勒。1973年從瑞士日內瓦大學(xué)和瑞士巴塞爾大學(xué)獲得博士學(xué)位?，F為瑞士洛桑大學(xué)名譽(yù)生物物理學(xué)教授。
JoachimFrank
JoachimFrank，1940年出生于德國錫根。1970年從德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)獲得博士學(xué)位?，F為美國哥倫比亞大學(xué)生物化學(xué)、分子生物物理學(xué)及生物科學(xué)教授。
RichardHenderson
RichardHenderson，1945年出生于蘇格蘭愛(ài)丁堡。1969年從英國劍橋大學(xué)獲得博士學(xué)位?，F為英國MRC分子生物學(xué)實(shí)驗室項目主任。
冷卻顯微技術(shù)帶來(lái)生物化學(xué)領(lǐng)域的革新
我們也許很快就能從原子水平上來(lái)用細節詳實(shí)的圖像來(lái)描述生命這種復雜的運轉系統了。2017年的諾貝爾化學(xué)獎被授予JacquesDubochet,JoachimFrank和RichardHenderson，以表彰他們?yōu)檠邪l(fā)冷凍電子顯微技術(shù)作出的貢獻，這項技術(shù)簡(jiǎn)化并改進(jìn)了生物分子成像的發(fā)展，將生物化學(xué)帶入一個(gè)新時(shí)代。
圖像是我們理解一切事物的關(guān)鍵所在。將那些人眼不可見(jiàn)的物體成功地可視化，通常是科研產(chǎn)生突破的基礎。但是，生物化學(xué)領(lǐng)域的成像技術(shù)在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間內是一片空白，原因在于，已有技術(shù)很難對生命的分子機制進(jìn)行太多圖像化描述。是冷凍電子顯微技術(shù)改變了這一切?，F在，研究人員可以將活的生物分子進(jìn)行冷凍，并將那些以前無(wú)法看見(jiàn)的生物變化過(guò)程實(shí)現可視化——這對我們從化學(xué)角度了解生命以及研發(fā)
藥物帶來(lái)決定性的影響。
長(cháng)久以來(lái)，人們認為電子顯微鏡只能用于觀(guān)察死去的生物，因為電子顯微鏡的電子束會(huì )殺死活體。直到1990年，RichardHenderson成功地利用一臺電子顯微鏡生成了一種蛋白質(zhì)的3D圖像，圖像分辨率達到原子水平。這次突破奠定了冷凍電子顯微技術(shù)發(fā)展的基礎。
JoachimFrank則讓該項技術(shù)獲得廣泛應用。在1975至1986年間，他開(kāi)發(fā)出一種圖像處理技術(shù)，能夠分析電子顯微鏡生成的模糊2D圖像，并將其合并，最終生成清晰的3D結構。
JacquesDubochet則將水這種物質(zhì)引入電子顯微鏡中。液態(tài)水在電子顯微鏡的真空管里蒸發(fā)，從而使得生物分子瓦解。在上世紀80年早期，Dubochet成功實(shí)現水的玻璃化——迅速將水冷卻，讓其先以液體狀態(tài)將生物樣本包裹，之后立刻變成固體，從而使得生物分子在真空管中仍能保持其自然形態(tài)。
有了他們三人的研究成果為基礎，電子顯微技術(shù)全方位的發(fā)展充滿(mǎn)了希望。2013年，電子顯微鏡的分辨率達到原子級別，現在，研究人員很輕松就能獲得生物分子的3D結構。在過(guò)去數年里，學(xué)術(shù)論文里隨處可見(jiàn)各種物質(zhì)的高清圖像，從具有抗藥性的蛋白，到寨卡病毒的外觀(guān)。如今，生物化學(xué)正經(jīng)歷爆炸性發(fā)展，準備好了迎接那激動(dòng)人心的未來(lái)。
對于生物物理領(lǐng)域的科研人員來(lái)說(shuō)，這項技術(shù)獲獎早在意料之中。“自從2013年這項技術(shù)出現重大突破后，每次國際會(huì )議上我們都會(huì )討論，不是討論它是否能獲諾貝爾獎，而是討論獎會(huì )頒給誰(shuí)。”中國科學(xué)院生物物理所研究員、蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺生物成像中心首席科學(xué)家孫飛在接受《中國科學(xué)報》采訪(fǎng)時(shí)笑言。
在他們看來(lái)，這次頒獎可謂實(shí)至名歸。因為人類(lèi)第一次可以在顯微鏡下看清楚接近天然狀態(tài)的生物大分子的精細模樣。
不僅要看活的，還要看清楚
長(cháng)久以來(lái)，人們認為電子顯微鏡只能用于觀(guān)察死去的物質(zhì)，因為電子顯微鏡的電子束會(huì )殺死活體，電子顯微鏡的真空管也會(huì )讓活體脫水而死。
要想不讓活體脫水死去，可以對它們進(jìn)行“冷淡保鮮”。上世紀80年代，Dubochet想到了快速冷卻的辦法。他將水引入電子顯微鏡中，并成功實(shí)現了水的快速冷凍玻璃化。
一般來(lái)說(shuō)，液態(tài)水在電子顯微鏡的真空管里蒸發(fā)，會(huì )使得生物大分子瓦解?？焖倮鋮s技術(shù)可以迅速將水冷卻，讓其先以液體狀態(tài)將生物樣本包裹，之后立刻變成固體，從而使得生物分子在真空管中仍能保持其自然形態(tài)。
除了樣本制備外，看得清楚當然也很關(guān)鍵。為了讓圖像更清晰，1975年到1986年之間，同樣從事生物學(xué)研究的Frank開(kāi)發(fā)出一種圖像處理技術(shù)，這種技術(shù)能夠分析電子顯微鏡生成的模糊2D圖像，并將其合并，最終生成清晰的3D結構。這一突破，讓未來(lái)冷凍電鏡的廣泛應用成為可能。
1990年，Henderson又成功地利用一臺電子顯微鏡生成了一種蛋白質(zhì)的3D圖像，圖像分辨率達到原子水平。這次突破奠定了冷凍電子顯微技術(shù)發(fā)展的基礎。
“盡管Henderson近些年的論文發(fā)表完全算不上‘耀眼’，但每一次冷凍電鏡領(lǐng)域有重大突破或具有巨大爭議性的研究結果，第一個(gè)被邀請‘出山’的便是Henderson教授。”劍橋MRC分子生物學(xué)實(shí)驗室科研人員張凱評論。
至今，中國科學(xué)院生物物理所研究員孫飛還記得他和Henderson的第一次見(jiàn)面。那是2006年，當時(shí)冷凍電鏡領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)突破還在醞釀中，Henderson正在呼吁人們關(guān)注冷凍電鏡技術(shù)的潛力，并明確指出未來(lái)的突破方向。
這樣的突破終于在2012年至2013年間到來(lái)了。“直接電子探測相機的研發(fā)成功，讓冷凍電鏡技術(shù)從2006年的納米分辨率提高到了如今的0.2至0.3納米，這是一個(gè)數量級的質(zhì)的突破。”孫飛說(shuō)。
2013年，美國加州大學(xué)程亦凡教授團隊和合作者，使新相機技術(shù)成功應用于膜蛋白分子結構分析。這讓冷凍電鏡實(shí)現了真正的突破——分辨率達到近原子級別。生物大分子的世界，終于清晰了。
分子生物學(xué)研究的“神器”
10月2日下午，湊著(zhù)今年諾貝爾獎大幕將起的熱鬧，張凱給化學(xué)獎押了寶。10月4日傍晚，化學(xué)獎一開(kāi)獎，張凱就發(fā)了篇原創(chuàng )微信文章，里面激動(dòng)地寫(xiě)著(zhù)“全部命中！”。
像張凱一樣對冷凍電鏡研究充分熱情的人員還有不少。原因是，這項技術(shù)已經(jīng)成為分子生物科學(xué)家的重要研究工具。
中科院生化與細胞所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）研究員叢堯告訴《中國科學(xué)報》記者，冷凍電鏡技術(shù)隨著(zhù)直接電子探測技術(shù)的發(fā)展而發(fā)生“分辨率革命”，取得巨大進(jìn)步。“可以在更自然的狀態(tài)下從原子分辨率水平對生物大分子機器進(jìn)行精細結構解析，甚至區分其動(dòng)態(tài)結構變化。”她表示。
2008年前后，中科院生物物理所和清華大學(xué)分別購置了一臺最新一代的冷凍電鏡。
2011年，利用這臺電鏡，生物物理所研究員朱平等分析了昆蟲(chóng)多角體病毒的近原子分辨率三維結構，這是我國首次利用冷凍電鏡技術(shù)解析的生物大分子原子結構模型。2016年，生物物理所研究員章新政等人利用最新的冷凍電鏡技術(shù)解析了植物捕光超級復合體的原子分辨率三維結構，入選當年我國十大科技進(jìn)展。
因為冷凍電鏡，清華大學(xué)多次在《細胞》（Cell）、《自然》（Nature）、《科學(xué)》（Science）雜志上刊登重要成果，甚至總結出“冷凍電鏡+清華大學(xué)=CNS”的“公式”。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(cháng)施一公在揭示剪接體結構及其工作機理后說(shuō)：“如果沒(méi)有冷凍電鏡技術(shù)，就完全不可能得到剪接體近原子水平的分辨率。”
正因如此，冷凍電鏡被稱(chēng)為分子生物學(xué)的“神器”，解析生物大分子復合物的三維結構越來(lái)越容易。在過(guò)去數年里，學(xué)術(shù)論文里隨處可見(jiàn)各種物質(zhì)的高清圖像，從具有抗藥性的蛋白，到寨卡病毒的外觀(guān)。如今，生物化學(xué)正經(jīng)歷爆炸性發(fā)展，準備好了迎接那激動(dòng)人心的未來(lái)。
“這項技術(shù)對結構生物學(xué)、生物化學(xué)、細胞生物學(xué)，及基于結構的藥物設計等已經(jīng)或即將帶來(lái)了劃時(shí)代的改變。”叢堯說(shuō)。
下一個(gè)技術(shù)突破正在醞釀中
“神器”的研發(fā)，吸引了一大批來(lái)自各領(lǐng)域的科學(xué)家，讓這一技術(shù)領(lǐng)域成為當下研究的熱門(mén)。
“2013年冷凍電鏡實(shí)現突破以后，立刻吸引了大量科學(xué)家的
眼球，很多人開(kāi)始轉行從事這方面研究。除了一大批生命科學(xué)家開(kāi)始利用這項技術(shù)研究結構分子生物學(xué)問(wèn)題之外，數學(xué)、計算機領(lǐng)域的科學(xué)家開(kāi)始研究冷凍電鏡的圖像處理問(wèn)題、自動(dòng)化問(wèn)題，材料學(xué)家、物理學(xué)家開(kāi)始研究更深層次的高分辨成像方法問(wèn)題，化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家開(kāi)始研究新的樣品制備方法等方面的問(wèn)題。”孫飛說(shuō)，“總之，這個(gè)領(lǐng)域現在非常熱。”
冷凍電鏡技術(shù)已經(jīng)揣回了諾獎?？墒?，它似乎還在盯著(zhù)下一個(gè)突破。
“諾獎的頒布是對這個(gè)冷凍電鏡領(lǐng)域的認可，這個(gè)獎也告訴大家一個(gè)道理，科學(xué)的進(jìn)步離不開(kāi)技術(shù)的突破。”孫飛說(shuō)。
近年來(lái)，國家加大了對技術(shù)方法研究的投入，中科院生物物理所、清華大學(xué)等科研機構一直在開(kāi)展冷凍電鏡技術(shù)方法研究?？茖W(xué)家們看到，中國冷凍電子顯微技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展迅速，已在國際冷凍電鏡領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注。叢堯期待，相信中國科學(xué)家未來(lái)將會(huì )在該領(lǐng)域取得更大成就。
孫飛告訴記者，冷凍電鏡技術(shù)發(fā)展還在醞釀另一個(gè)突破，如果可以實(shí)現，如同這次突破一樣，將極大豐富人們對于生物大分子結構動(dòng)態(tài)的認識，深入揭開(kāi)生命的奧秘。
“現在冷凍電鏡仍然是在溶液中看生物大分子的結構，下一步，我們正在探索怎樣才能直接觀(guān)察分子在生物體原位的精細結構，也就是在生物組織中直接觀(guān)察生物大分子的結構動(dòng)態(tài)。”孫飛說(shuō)。
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