在過(guò)去我們研發(fā)新的藥物的時(shí)候，我們往往會(huì )在自然界已有的蛋白質(zhì)分子上面進(jìn)行改造。而這種改造不見(jiàn)的會(huì )使其效果增加。那么我們不妨換個(gè)思路，從頭設計一種蛋白質(zhì)如何？
研究人員表示，他們開(kāi)發(fā)了一種新的計算機技術(shù)來(lái)生產(chǎn)許多可以設計成與治療靶標相結合的不同種類(lèi)的微型蛋白質(zhì)。他們在這項研究中說(shuō)道：他們開(kāi)發(fā)的新技術(shù)可以生產(chǎn)成千上萬(wàn)的新候選藥物，保護人體免受
傳染病的困擾，如很常見(jiàn)的流感，也包括研發(fā)針對神經(jīng)毒素的解毒劑。
華盛頓大學(xué)醫學(xué)院生物化學(xué)教授，UW蛋白質(zhì)設計研究所所長(cháng)，領(lǐng)導多機構研發(fā)該項目的DavidBaker博士說(shuō)道：“通過(guò)計算機設計的蛋白，在自然界中是不存在的。而這也就意味著(zhù)它有著(zhù)自己獨特的優(yōu)勢。它不僅擁有小分子藥物的穩定性，并且具備與較大體積的生物制劑相同的特異性和效用。”
“這些微型蛋白質(zhì)粘合劑有可能成為新一批藥物，彌補了小分子藥物和生物制劑之間的差距，如單克隆抗體，它們可以被設計成與靶標具有更高的結合度的存在，而且它們更加穩定。”Baker博士與同事們在《自然》雜志上發(fā)表的時(shí)候說(shuō)道，“并且他們更加容易修改和管理。”
《自然》雜志該篇研究
該技術(shù)依賴(lài)于由貝克博士和華盛頓大學(xué)的同事開(kāi)發(fā)的Rosetta計算機信息平臺。他們通過(guò)這個(gè)信息平臺設計了數千種長(cháng)度很短的蛋白質(zhì)，長(cháng)度僅僅約為40個(gè)氨基酸。而Rosetta系統用來(lái)檢驗和預測這些小分子蛋白質(zhì)是否具備和分子靶標緊密結合的特性。
“而由于它們的體積小，長(cháng)度大概只有40個(gè)氨基酸那么長(cháng)，相對于那些具備空間結構的蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)，這些微小的蛋白質(zhì)往往非常穩定。”貝克博士說(shuō)，“這些微小的蛋白質(zhì)甚至可以不用冷藏來(lái)儲存，而且它們比大型蛋白質(zhì)藥物（如單克隆抗體）更容易使用。”
在過(guò)去的一段時(shí)間內，蛋白質(zhì)-粘合劑藥物通常是天然存在的蛋白質(zhì)的重新設計改造出來(lái)的。但是實(shí)際臨床研究表明，它們的作用并不比單克隆抗體要好很多。那么，我們?yōu)槭裁床蛔约簞?dòng)手設計一些蛋白質(zhì)-粘合劑呢?
Baker博士說(shuō)道：“由于這些微型蛋白質(zhì)粘合劑是由我們自行設計的，因此可以對其進(jìn)行針對某個(gè)疾病做特殊設計或處理，以使其更緊密地結合靶標，而且由于是我們自行設計的蛋白質(zhì)，這就大大的有利于我們對其進(jìn)行修改和改進(jìn)。”
在這項研究中，目前該團隊已經(jīng)設計出了兩套微小蛋白質(zhì)并且經(jīng)過(guò)了實(shí)驗檢驗：其中一種可以防止流感病毒侵入細胞，另一種可以結合并中和一種致命的神經(jīng)毒素，而這種致命的神經(jīng)毒素就是我們經(jīng)常聽(tīng)到的生化武器之一：肉毒桿菌神經(jīng)毒素。
計算機建模確定了可以結合流感和肉毒桿菌目特異性靶標的數千種短蛋白質(zhì)的氨基酸序列，利用這種分析大型的數據分析，該團隊創(chuàng )建了可以編碼這些蛋白質(zhì)的DNA，然后在酵母細胞中編碼翻譯出微小蛋白質(zhì)，然后查看它們與流感H1血凝素和肉毒桿菌神經(jīng)毒素B靶標的結合程度。
Baker博士說(shuō)道：“這項新技術(shù)允許我們在短短幾個(gè)月內設計和測試超過(guò)20000種微小蛋白質(zhì)，更確切的說(shuō)，是22,660種微小蛋白質(zhì)。而在這個(gè)研究中，其中超過(guò)2000種微小蛋白質(zhì)與靶標表現出高親和力，更加容易和靶標結合。”
Baker博士指出，在這些都具備高親和力的微小蛋白質(zhì)種，他們發(fā)現抗流感蛋白在細胞培養物中中和了病毒，而其他設計的蛋白質(zhì)則可以阻止肉毒桿菌毒素進(jìn)入腦細胞。
在過(guò)去我們研發(fā)新的藥物的時(shí)候，我們往往會(huì )在自然界已有的蛋白質(zhì)分子上面進(jìn)行改造。而這種改造不見(jiàn)的會(huì )使其效果增加。那么我們不妨換個(gè)思路，從頭設計一種蛋白質(zhì)如何？
研究人員表示，他們開(kāi)發(fā)了一種新的計算機技術(shù)來(lái)生產(chǎn)許多可以設計成與治療靶標相結合的不同種類(lèi)的微型蛋白質(zhì)。他們在這項研究中說(shuō)道：他們開(kāi)發(fā)的新技術(shù)可以生產(chǎn)成千上萬(wàn)的新候選藥物，保護人體免受傳染病的困擾，如很常見(jiàn)的流感，也包括研發(fā)針對神經(jīng)毒素的解毒劑。
華盛頓大學(xué)醫學(xué)院生物化學(xué)教授，UW蛋白質(zhì)設計研究所所長(cháng)，領(lǐng)導多機構研發(fā)該項目的DavidBaker博士說(shuō)道：“通過(guò)計算機設計的蛋白，在自然界中是不存在的。而這也就意味著(zhù)它有著(zhù)自己獨特的優(yōu)勢。它不僅擁有小分子藥物的穩定性，并且具備與較大體積的生物制劑相同的特異性和效用。”
“這些微型蛋白質(zhì)粘合劑有可能成為新一批藥物，彌補了小分子藥物和生物制劑之間的差距，如單克隆抗體，它們可以被設計成與靶標具有更高的結合度的存在，而且它們更加穩定。”Baker博士與同事們在《自然》雜志上發(fā)表的時(shí)候說(shuō)道，“并且他們更加容易修改和管理。”
《自然》雜志該篇研究
該技術(shù)依賴(lài)于由貝克博士和華盛頓大學(xué)的同事開(kāi)發(fā)的Rosetta計算機信息平臺。他們通過(guò)這個(gè)信息平臺設計了數千種長(cháng)度很短的蛋白質(zhì)，長(cháng)度僅僅約為40個(gè)氨基酸。而Rosetta系統用來(lái)檢驗和預測這些小分子蛋白質(zhì)是否具備和分子靶標緊密結合的特性。
“而由于它們的體積小，長(cháng)度大概只有40個(gè)氨基酸那么長(cháng)，相對于那些具備空間結構的蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)，這些微小的蛋白質(zhì)往往非常穩定。”貝克博士說(shuō)，“這些微小的蛋白質(zhì)甚至可以不用冷藏來(lái)儲存，而且它們比大型蛋白質(zhì)藥物（如單克隆抗體）更容易使用。”
在過(guò)去的一段時(shí)間內，蛋白質(zhì)-粘合劑藥物通常是天然存在的蛋白質(zhì)的重新設計改造出來(lái)的。但是實(shí)際臨床研究表明，它們的作用并不比單克隆抗體要好很多。那么，我們?yōu)槭裁床蛔约簞?dòng)手設計一些蛋白質(zhì)-粘合劑呢?
Baker博士說(shuō)道：“由于這些微型蛋白質(zhì)粘合劑是由我們自行設計的，因此可以對其進(jìn)行針對某個(gè)疾病做特殊設計或處理，以使其更緊密地結合靶標，而且由于是我們自行設計的蛋白質(zhì)，這就大大的有利于我們對其進(jìn)行修改和改進(jìn)。”
在這項研究中，目前該團隊已經(jīng)設計出了兩套微小蛋白質(zhì)并且經(jīng)過(guò)了實(shí)驗檢驗：其中一種可以防止流感病毒侵入細胞，另一種可以結合并中和一種致命的神經(jīng)毒素，而這種致命的神經(jīng)毒素就是我們經(jīng)常聽(tīng)到的生化武器之一：肉毒桿菌神經(jīng)毒素。
計算機建模確定了可以結合流感和肉毒桿菌目特異性靶標的數千種短蛋白質(zhì)的氨基酸序列，利用這種分析大型的數據分析，該團隊創(chuàng )建了可以編碼這些蛋白質(zhì)的DNA，然后在酵母細胞中編碼翻譯出微小蛋白質(zhì)，然后查看它們與流感H1血凝素和肉毒桿菌神經(jīng)毒素B靶標的結合程度。
Baker博士說(shuō)道：“這項新技術(shù)允許我們在短短幾個(gè)月內設計和測試超過(guò)20000種微小蛋白質(zhì)，更確切的說(shuō)，是22,660種微小蛋白質(zhì)。而在這個(gè)研究中，其中超過(guò)2000種微小蛋白質(zhì)與靶標表現出高親和力，更加容易和靶標結合。”
Baker博士指出，在這些都具備高親和力的微小蛋白質(zhì)種，他們發(fā)現抗流感蛋白在細胞培養物中中和了病毒，而其他設計的蛋白質(zhì)則可以阻止肉毒桿菌毒素進(jìn)入腦細胞。
在這項研究中，研究人員發(fā)現，將含有特定設計過(guò)的微小蛋白質(zhì)放到一種鼻噴霧劑種，不論是在小鼠暴露在病毒環(huán)境前，還是在72小時(shí)后，都可以完全保護小鼠不受病毒感染！
研究人員報告說(shuō)：這種治療的效果抗體相似產(chǎn)生的效果相似，甚至超過(guò)了抗體可以對動(dòng)物的保護。
“而在蛋白質(zhì)亞類(lèi)的測試中顯示：這種微小蛋白質(zhì)非常穩定，而且與抗體不同的是，在高溫下他們也不會(huì )失活。”貝克博士說(shuō)，“大蛋白質(zhì)類(lèi)藥物往往會(huì )引發(fā)免疫反應，而我們研發(fā)的這些微小蛋白質(zhì)很少甚至不會(huì )引發(fā)免疫反應，而這就具備了極大的優(yōu)勢，也是推動(dòng)其可以成為新藥的極大動(dòng)力。”
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