80年代我國先后有三種臨床試用的混合卟啉制劑，即癌卟啉（HpD，北京）、癌光啉（PsD-007，上海）和光卟啉（HpD，揚州），其中北京HpD已獲得國家新藥實(shí)驗批準文號，商品名為血卟啉鈉。國產(chǎn)HpD制劑中DHE等有效成分的含量在25%左右；癌光啉制劑中光敏活性成分的含量在80%以上，與卟非姆鈉近似。
以HPD為代表的混合卟啉類(lèi)光敏劑屬于第一代光敏劑，它們的組分復雜，各種成分在光動(dòng)力損傷中的作用至今也未弄清，占藥物總量20~80%以上的非活性成分不僅不能對病變的靶組織產(chǎn)生有效的光動(dòng)力損傷作用，反而成為導致正常組織發(fā)生光敏反應的禍首。因此，第一代光敏劑的組織選擇性和光動(dòng)力損傷強度的穩定性都很差，并且容易引起皮膚光過(guò)敏反應，避光時(shí)間長(cháng)。此外，混合卟啉類(lèi)光敏劑的吸收光譜在紅光部分的吸收帶很弱，不能很好地吸收紅光，治療深度不夠，也影響其臨床療效。
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八十年代以后，第二代光敏劑的開(kāi)發(fā)研究發(fā)展迅速，在光敏活性、吸收光譜和組織選擇性方面比第一代光敏劑有很大改進(jìn)。第二代光敏劑都是單體化合物，大多為卟啉類(lèi)化合物的衍生物，包括卟啉、卟吩、紅紫素、內源性卟啉等，其它還有金屬酞菁、稠環(huán)醌類(lèi)化合物等。許多第二代光敏劑經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展已經(jīng)比較成熟，有些正在進(jìn)行臨床實(shí)驗，其商品化和臨床應用前景非常樂(lè )觀(guān)。
1.國外研究
?。?）苯卟啉衍生物單環(huán)酸A(BPD-MA)
BPD-MA是目前唯一被批準應用于臨床的第二代光敏劑。它是由加拿大的QLT公司開(kāi)發(fā)的，于2000年被美國食品與藥物管理局（FDA）批準試用于腫瘤和視網(wǎng)膜黃斑變性的臨床治療。BPD-MA的優(yōu)點(diǎn)是能用于治療人體內位置更深且更大的腫瘤組織；在靶組織處快速集中，在正常組織處快速清除，藥物進(jìn)入5分鐘后即可進(jìn)行光照，而不象用HpD那樣要有兩天等待時(shí)間；由于吸收快，清除也快，使對皮膚的光過(guò)敏性時(shí)間縮短為一天，而HpD要持續幾周。但由于BPD-MA是源自天然產(chǎn)物的半合成產(chǎn)物，合成過(guò)程也比較復雜，總體產(chǎn)率很低，故原料合成的成本很高，同時(shí)其成品藥物Verteporfin的制劑成本也非常高，所以一支含有15毫克有效成分的Verteporfin市場(chǎng)售價(jià)要一千美元左右，這就極大限制了其臨床應用。目前該藥還未在我國注冊上市。
?。?）5－氨基酮戊酸（5-aminolevulinicacid,5-ALA）
5-ALA是一種內源性光敏劑，其本身不具有光敏活性，它是從甘氨酸合成原卟啉IX（ProtoporphyrinⅨ，PpⅨ），進(jìn)而轉化成亞鐵血紅素過(guò)程中的一種中間產(chǎn)物。PpIX有很強的光敏活性，因為是細胞的正常成份，其毒性低，代謝快，避光時(shí)間只需1~2天PpIX可在很多腫瘤細胞內選擇性聚集，在胃腸道腫瘤內比周?chē)M織濃度高8~15倍，在皮膚乳腺腫瘤內比周?chē)＝M織高10倍左右。635nm波長(cháng)為5-ALA的最佳激發(fā)波長(cháng)。自Kennedy等人1990年將5-ALA-PDT試用于臨床以來(lái)，它在臨床上治療皮膚癌、食管癌、胃腸道腫、膀胱癌及肺癌的效果越來(lái)越得到肯定，逐步成為研究熱點(diǎn)。
?。?）間-四羥基二氫卟吩（m-THPC）
m-THPC的單態(tài)氧產(chǎn)率高，在652nm和514nm的光敏化殺傷作用分別是HpD及PhotofrinⅡ的100倍和10倍，m-THPC的腫瘤選擇性高，經(jīng)腫瘤組織選擇性攝取后，濃度可達正常組織的14倍。此外，m-THPC在體內代謝快、副作用小，皮膚光敏性低，只需避光10天左右。m-THPC對胸膜瘤、彌漫性間皮瘤、口腔腫瘤、結腸及直腸癌均有良好療效，并可以有效預防惡性腫瘤的復發(fā)。
?。?）二氫卟吩e6(Chlorine6)
二氫卟吩e6(Chlorine6)屬葉綠素類(lèi)新光敏劑，經(jīng)化學(xué)處理后可得到單天冬氨?；溥卜裕╩onoaspartyl-chlorine6，Npe6），后者在體內存留時(shí)間短，清除快，在波長(cháng)664nm處有一強吸收峰，幾乎不引起皮膚光敏副作用，現已進(jìn)入二期臨床試用。
?。?）紅紫素（purpurins）類(lèi)光敏劑
紅紫素亦屬于葉綠素類(lèi)光敏劑，它是一個(gè)家族，較有代表性的有初紅紫素（ET2）、八乙基紅紫素（NT2）等。在有些紅紫素大環(huán)中加一個(gè)金屬原子形成金屬紅紫素如含錫的、錫原紅紫素（SnEF2），錫八乙基紅紫素（SnNT2）等。它們多在650~700nm處有一強吸收峰。紅紫素不溶于水，可用脂質(zhì)體、油乳劑或其它包裹復合物的形式輸入體內。
美國對SnET2進(jìn)行Ⅰ／Ⅱ期臨床試用發(fā)現，皮膚光敏副反應輕，無(wú)全身反應。Kaplan等人用SnET2治療皮膚轉移癌，并進(jìn)行了療效觀(guān)察，照射波長(cháng)為664nm，結果表明SnET2-PDT對皮膚晚期轉移癌是一種有效療法。
2.國內研究
目前國內正在開(kāi)發(fā)的具有獨立知識產(chǎn)權的第二代光敏劑主要有血卟啉單甲醚、竹紅菌素類(lèi)等。
?。?）血卟啉單甲醚
上海第二軍醫大學(xué)研制的血卟啉單甲醚（Hematoporphyrinmonomethylether,HMME）是一種單體卟啉，化學(xué)純度可達99.8%，在體內排泄快，對腫瘤細胞的體外光敏殺傷效率與國外的第二代光敏劑ALA和BPD-MA相似。臨床結果顯示，血卟啉單甲醚的組織選擇性好，療效穩定，避光時(shí)間短，是一種較好的光敏劑。
?。?）竹紅菌素
竹紅菌素是我國特產(chǎn)的天然光敏物質(zhì)。竹紅菌素類(lèi)化合物分離純化相對簡(jiǎn)單、結構明確、光毒性強而暗毒性低，結構修飾和改性相對容易。
激發(fā)光源和輔助設備
?。ㄒ唬┕鈩?dòng)力療法對激光器的要求
在理論上相干光和非相干光都可以用于熒光診斷和光動(dòng)力療法，但由于非相干光強度低，單色性差，光導纖維耦合效率低，目前臨床上均采用激光作為激發(fā)光源。
熒光診斷一般采用短波長(cháng)激光，如長(cháng)波紫外光和綠光。光動(dòng)力治療對激發(fā)光源的要求：①激光波長(cháng)在450~1000nm之間，治療表淺病變一般選用綠光和黃光，治療深部病變或瘤體較大的腫瘤多選擇紅光和近紅外光；②激光波長(cháng)應與所選用的光敏劑吸收峰有最大限度的重疊；③由于PDT需要大光斑照射或多光路輸出，照射持續時(shí)間長(cháng)，激光器應具有較大的輸出功率和穩定的工作性能。
臨床熒光診斷和光動(dòng)力療法中常用的激光器：
目前國內外基本上都是使用半導體光動(dòng)力治療儀，下面介紹的光動(dòng)力設備，基本上被淘汰。
目前目前國內外使用的光動(dòng)力設備：深圳市雷邁科技有限公司生產(chǎn)的半導體激光光動(dòng)力治療系統（行業(yè)標準起草單位），德國biolite，英國達美德（目前已被收購）。
以下光動(dòng)力設備基本上已被淘汰。
?、貶e-Cd激光器，波長(cháng)441.6nm，連續輸出，可作為診斷光源；
?、贜2激光器，波長(cháng)337.1nm，脈沖輸出，是較為常用的診斷光源；
?、跘r激光器，波長(cháng)488.0~514.5nm，連續輸出，既可作為診斷光源，也可作為治療光源；
?、躃r激光器，波長(cháng)406.7~415.4nm，是一種理想診斷光源；
?、軭e-Ne激光器，波長(cháng)623.8nm，可作為治療光源，輸出功率較低；
?、轆r泵浦染料激光器，中心輸出波長(cháng)為630~640nm，是較好的治療光源；
?、咩~蒸汽泵浦染料激光器，輸出的510nm波長(cháng)可兼作診斷和治療光源，輸出的630nm波長(cháng)可作為治療光源；
?、嘟鹫羝す馄?，波長(cháng)627.8nm，可作為治療光源；
?、徙~蒸汽激光器，波長(cháng)510.4和578.2nm，可作為治療光源；
?、釱TP激光器，波長(cháng)530nm，可作為治療光源。
?。ㄈ┐嬖诘膯?wèn)題
目前，國內激發(fā)光源及輔助設備還不能完全滿(mǎn)足臨床光動(dòng)力療法的需要。此問(wèn)題已解決。
?。?）激光器
目前國內基本上使用半導體激光治療儀，深圳市雷邁科技有限公司生產(chǎn)的光動(dòng)力治療儀，是國家光動(dòng)力行業(yè)起草單位，處于世界領(lǐng)先地位。(以前氦氖激光器功率太??；Ar激光器、KTP激光器和銅蒸汽激光器的治療深度淺，不滿(mǎn)足腫瘤治療的需要；金蒸汽激光器的運行成本高，體積太大，操作復雜，穩定性也較差；染料激光器的轉換效率僅為20~30%左右，如果輸出1~2W的治療光，轉換前的輸出功率就要達到10~15W以上，激光器在如此高負荷條件下運行很容易發(fā)生故障)。
國外進(jìn)口的半導體激光器是理想的的激光光源，體積小，效率高及使用方便，輸出功率最大可達2瓦，基本上滿(mǎn)足了臨床的需要，是國外腫瘤光動(dòng)力治療的首選光源。為光動(dòng)力療法的普及和發(fā)展奠定了堅實(shí)的基礎。
目前國內基本上使用半導體激光治療儀，深圳市雷邁科技有限公司生產(chǎn)的光動(dòng)力治療儀，是國家光動(dòng)力行業(yè)起草單位，處于世界領(lǐng)先地位。
?。?）輔助設備
治療部位的光劑量監測還缺乏科學(xué)的測定儀器；現有的激光功率計只能測定激光束一個(gè)平面上的功率，但組織的受光面多是曲面而非平面；對球形等特殊彌散光導纖維的光劑量監測還只能靠醫生的經(jīng)驗判斷。
五、臨床應用
1.惡性腫瘤
光敏劑在腫瘤組織優(yōu)先分布是光動(dòng)力療法治療惡性腫瘤的先決條件。光敏劑容易在網(wǎng)狀內皮系統潴留，在正常肝、脾、腎組織中的濃度較高，所以選擇PDT治療肝、脾、腎等部位的腫瘤應當謹慎。其它各種惡性腫瘤，只要是光輻射能達到的部位，都可以采用PDT進(jìn)行治療。體表、口腔、耳、鼻、眼、子宮頸等部位的腫瘤可以進(jìn)行直接照射；呼吸道、消化道、泌尿道等部位的腫瘤可以通過(guò)內窺鏡進(jìn)行照射；骨腫瘤和腦腫瘤可以通過(guò)手術(shù)暴露的方法進(jìn)行照射；此外，還可以采用影像引導下介入方法進(jìn)行特殊部位的腫瘤治療。
PDT對早期、原位腫瘤可以根治；對中、晚期腫瘤可以作為姑息治療手段，改善癥狀，延長(cháng)生命；癌前病變也可以進(jìn)行預防性治療，防止癌變。
PDT作為腫瘤的一種治療手段具有以下優(yōu)點(diǎn)：
?、偻ㄟ^(guò)熒光檢測，能早期、無(wú)創(chuàng )地進(jìn)行腫瘤的定位診斷；
?、谀苓x擇性殺傷腫瘤細胞，較大限度地保留正常器官和組織的功能；
?、劭沽鲎V廣；
?、苓m應癥廣，能用于年老體弱不能耐受麻醉、手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療的患者，也可用于其它治療失敗的患者；
?、萃ㄟ^(guò)光導纖維可以進(jìn)行內鏡下和影象學(xué)引導下的介入治療，大大簡(jiǎn)化了治療過(guò)程，減少了創(chuàng )傷，甚至可以避免開(kāi)胸、開(kāi)顱手術(shù)；
?、蘅膳c其它治療方法聯(lián)合使用：PDT與化療和放療聯(lián)合使用，有一定協(xié)同作用；PDT與手術(shù)聯(lián)合使用，能縮小手術(shù)范圍和減少術(shù)后復發(fā)，并可通過(guò)特征性熒光指示腫瘤的浸潤程度，使手術(shù)切除更徹底；
?、邿o(wú)嚴重副反應，可多次重復治療。
PDT治療惡性腫瘤已在世界各地數十個(gè)國家廣泛開(kāi)展，治療各種腫瘤患者達上萬(wàn)例，臨床療效是肯定的。但由于既往資料中病例選擇標準和療效評定標準很不統一，治療條件和方法相差懸殊，治療中采用的光敏劑種類(lèi)、劑量、給
藥方法、激發(fā)光源、照射方法和光劑量差別很大，隨訪(fǎng)時(shí)間有長(cháng)有短，致使各研究結果之間缺乏可比性，至今尚不能對PDT治療惡性腫瘤的療效作出準確的評價(jià)。
2.非腫瘤疾病
目前，PDT已成為鮮紅斑痣和視網(wǎng)膜黃斑變性的首選治療方法；周?chē)鷦?dòng)脈粥樣硬化的PDT治療已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的PDT治療正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床研究；PDT在血管成型術(shù)后再狹窄、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎滑膜切除、牛皮癬、增殖性瘢痕、白癜風(fēng)、抗病毒（如血液凈化）、戰傷清創(chuàng )和DNA定位切割等方面的研究亦顯示出可喜的苗頭。由此可見(jiàn)，光動(dòng)力方法治療非腫瘤疾病已成為一個(gè)十分活躍的研究領(lǐng)域。
六、基礎理論研究
PDT相關(guān)基礎理論研究的首要任務(wù)是全面深入地研究光動(dòng)力療法的生物學(xué)效應及機制，發(fā)掘光動(dòng)力療法的潛在價(jià)值；其次是研究光動(dòng)力各要素之間相互作用的規律、影響因素及量效關(guān)系，使PDT的臨床應用更科學(xué)化、規范化、定量化。相對于光敏劑開(kāi)發(fā)、激光設備研究和臨床應用而言，PDT的基礎理論研究明顯滯后，在很大程度上限制了PDT的發(fā)展。
光動(dòng)力反應中生成的活性氧物質(zhì)有很高的化學(xué)反應活性，能與多種細胞成分相互作用，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等對單線(xiàn)態(tài)氧很敏感，某些有機酸、醇、胺、碳水化合物、含氮雜環(huán)分子、激素、吡咯、維生素和細胞因子等也能與其發(fā)生反應。在理論上光動(dòng)力療法能產(chǎn)生多種多樣的生物學(xué)效應，具有廣泛的用途。目前僅對光動(dòng)力療法的細胞殺傷作用有比較深入的了解，對光動(dòng)力療法的其它生物學(xué)作用和機制知之甚少。
光動(dòng)力反應是一個(gè)多因素相互作用的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，研究其作用規律及量效關(guān)系涉及到組織光學(xué)、光物理、光化學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、細胞生物學(xué)等多個(gè)學(xué)科，難度很大。目前還不能對光動(dòng)力反應過(guò)程以及光動(dòng)力各要素之間的作用關(guān)系給出定量化的描述，臨床醫生只能沿用最早HpD-PDT的經(jīng)驗方案，千篇一律的處理不同的病人，影響療效的發(fā)揮。
諸多科研和臨床事實(shí)表明，盡管光動(dòng)力療法在很多方面存在需要進(jìn)一步研究解決的問(wèn)題，但基于其本身所特有的優(yōu)勢，隨著(zhù)醫學(xué)教育的發(fā)展和醫學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，光動(dòng)力療法作為一種有前途的治療手段，必將使人類(lèi)在征服癌癥等頑固病痛的進(jìn)程中再邁進(jìn)一大步。
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