光動(dòng)力學(xué)療法（photodynamictherapy,PDT）是光敏劑與相應波長(cháng)的光相作用發(fā)生光動(dòng)力反應，產(chǎn)生單態(tài)氧，從而殺死腫瘤細胞的治療方法。目前用于治療支氣管癌、食管癌、賁門(mén)癌、胃、直腸癌、膽管癌、喉癌、乳腺癌、喉癌、宮頸癌、皮膚癌、膀胱癌等皮膚表淺及空腔腫瘤，不僅可以作為姑息性治療，而且對某些早期腫瘤，可達到治愈目的。
光動(dòng)力學(xué)療法發(fā)展史
光動(dòng)力學(xué)療法屬于光醫學(xué)范疇。早在4000年前的古埃及時(shí)代，人們就發(fā)現植物中的補骨脂靈口服后會(huì )積聚在皮膚中，日光照射后導致皮膚
色素沉著(zhù)，應補骨脂靈加紫外線(xiàn)照射可治療皮膚白斑。嗣后，相繼應用類(lèi)似方法治療包括痤瘡、濕疹、單純皰疹和牛皮癬等多種皮膚病。1903年NielsFinsen因發(fā)明紫外線(xiàn)輻射治療皮膚結核病而獲得諾貝爾醫學(xué)獎。
PDT應用于腫瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner應用伊紅致敏腫瘤，引起腫瘤細胞破壞。1976年Kelly和Snell應用一種血卟啉衍生物（hematoporphyrin,HpD）治療膀胱腫瘤成功，由此開(kāi)創(chuàng )了PDT。近年來(lái)由于光敏物質(zhì)、光激活裝置和導光系統的發(fā)展和進(jìn)步，PDT已逐步成為腫瘤的基本治療手段之一[1]（表1）。
表1PDT治療腫瘤史
年分研究進(jìn)展報告者
1895撰文論及光動(dòng)力學(xué)Finsen和Raab等
1900觀(guān)察到光動(dòng)力學(xué)改變Raab
1903應用伊紅致敏腫瘤，引起腫瘤細胞破壞Jesionek和Tappeiner
1910觀(guān)察到血卟啉暴露光后產(chǎn)生反應Hau
smann
1913觀(guān)察到反應血卟啉對光的反應Meyer-Betz
1924發(fā)現某些腫瘤能自身產(chǎn)生紅色熒光Policard
1948發(fā)現注射血卟啉可使腫瘤及淋巴結內熒光增強Figge
1961報告15例支氣管內腫瘤在注射血卟啉衍生物L(fēng)ipson
?。℉PD）后產(chǎn)生熒光
1966首先報告應用HPD測定和處理癌腫（乳癌）Lipson
1968報道226例腫瘤病人在靜脈注射HPD后，Gregorie
鱗癌和腺癌活檢標本內75%~85%熒光陽(yáng)性，而53份良性標本中僅23%熒光陽(yáng)性
1972動(dòng)物實(shí)驗顯示血卟啉在暴露光線(xiàn)后腫瘤退縮Dimond
1976應用HPD治療膀胱癌Kelly和Snell
1976發(fā)現單志氧是一種細胞毒因子Weishaupt
1978應用HPD治療皮膚和皮下腫瘤Dougherty
1982通過(guò)纖維內鏡應用PDT治療支氣管內腫瘤Hayata
1982、1983PDT用于治療頭頸部腫瘤Wile,McCaughan
1983、1984HPD治療食管腫瘤Hayata和McCaughan
1993Photofrin(PorfimerSodiun)在市埸上出售，在加拿大首先用于治療早期膀胱癌1996報告PDT治療食管癌的12年經(jīng)驗
1996美國FDA批準Photo用于治療食管癌McCaughan
1997法國和荷蘭批準Photofrin治療進(jìn)展型肺癌和食管癌；德國批準治療早期肺癌，日本批準治療早期食管癌、肺、胃和宮頸癌
1997報告PDT治療支氣管內癌14年經(jīng)驗McCaughan和Williams
1998美國FDA批準Photofrin用于治療早期支氣管內癌
1998美國FDA批準PDT治療梗阻型支氣管內癌(肺癌)
原理
PDT是一冷光化學(xué)反應，其基本要素是氧、光敏劑和可見(jiàn)光（常用激光）。首先腫瘤組織選擇性攝取光敏劑，并儲于其內，隨后在適當波長(cháng)光線(xiàn)局部照射后，光敏劑被激活，產(chǎn)生光敏效應。
光動(dòng)力療法治療作用機理
光敏劑
光敏劑是能吸收和重新釋放特殊波長(cháng)的卟啉類(lèi)分子，具有四吡咯基結構。第一代光敏劑有血卟啉衍生物（Photosensitzersderivative,HpD）、二血卟啉酯（dihaematoporphyrinether,DHE）或porfimersodinm(Photofrin)[5]。
Photofrin是第一個(gè)被批準應用的光敏劑，靜脈注射后，組織內分布最高在肝，其后依次為脾、腎上腺、膀胱和腎以及皮膚。從體內排除主要途徑是腸道，從尿排除量?jì)H4%。在腫瘤、皮膚、以及網(wǎng)狀內皮系統包括肝脾等器官內存留時(shí)間較長(cháng)。體內半壽期100小時(shí)以上。從腫瘤內清除較之從正常組織為慢，最大的腫瘤/正常組織濃度比見(jiàn)于48~72小時(shí)。
第一代光敏劑有不少缺點(diǎn)，包括不能充分地被光轉為細胞毒性物質(zhì)、需光照時(shí)間較長(cháng)以及持續較長(cháng)時(shí)間的皮膚光敏反應。例如Photofrin，破僅呈中度活性，這是因為激活其所需的波長(cháng)的激光穿透力較差，而且在此波長(cháng)下吸收帶較弱，能量從光轉移到細胞毒性產(chǎn)物的有效率僅0.5，因此其作用所及的深度僅0.
5cm，而其皮膚光敏性可持續幾周。目前，已有一組第二代光敏劑問(wèn)世，包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）、mesotetrahydroxyphenylchlorin(mTHPC)、初卟啉錫（tinetiopurpurin，SnEtz）、亞甲基蘭methyleneblue和亞甲苯蘭(toluidineblue)、zincphthalocyanines和aluminiumphthalocyanines、苯卟啉(benzoporphyrin)衍生物，以及l(fā)uteliumtexaphyrins(Lu-Tex)。第二代光敏劑部分地克服了第一代光敏劑的缺點(diǎn)，表現為光敏期短，作用的光波波長(cháng)較長(cháng)，因而增加作用的深度，產(chǎn)生的單態(tài)氧也較多，對腫瘤更有選擇性[5]。另最新第三代的光敏劑Foscan最近己通過(guò)美國FDA,歐洲CE認證。其穿透力達到約2cm,波長(cháng)652nm。比其它藥物如(Photofrin,Photosan,Photogem)穿透力只達0.7-1cm,5-ALA穿透力只達0.3-0.5cm
光敏劑常靜脈靜注。如用Photofrin，Photosan,Photogem,劑量為1.5~2.0mg/kg，48小時(shí)后，在內鏡下用630nm紅色激光照射癌腫。光敏劑也可局部給予。如果應用5-ALA，則可口服，該物質(zhì)為前藥，在體內轉化為光反應性初卟啉Ⅸ衍生物（PPⅨ）[5]。另更新一代的光敏劑Foscan最近己通過(guò)美國FDA,歐洲CE認證。其穿透力達到約2cm,比其它藥物如(Photofrin,Photosan,Photogem)穿透力只達0.7-1cm,5-ALA穿透力只達0.3-0.5cm光敏劑能直接摻入細胞膜內,而不進(jìn)入細胞核內。新生物組織對光敏劑優(yōu)勢攝取,并較長(cháng)時(shí)間滯留其內。某些腫瘤如腦瘤時(shí)，光敏劑的腫瘤/正常組織濃度之比達12/1。光敏劑被腫瘤選擇性攝取的機制不甚清楚，可能有：（1）HpD和Photofrin與血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相結合，由于腫瘤細胞較正常細胞具有更多的LDL受體，因此光敏劑通過(guò)LDL受體介導可較多地進(jìn)入腫瘤細胞內；（2）卟啉類(lèi)可被動(dòng)地彌散入細胞內，而彌散效率與細胞外pH值有關(guān)，pH值越低彌散越多。腫瘤組織代謝加速，以致其細胞外pH值比正常組織為低，卟啉類(lèi)進(jìn)入瘤細胞也多。
照射光
照射光常采用可見(jiàn)紅光。大多數光敏劑能強烈吸收630nm或長(cháng)于630nm的光。激光是最方便和可攜帶性光源，具凝聚性（coherent）和單色性，即產(chǎn)生高能量的單一波長(cháng)的光波，輸出功率可被精確調控，能直接通過(guò)纖維光纜，引入中空器官和深在腫瘤內。二極管激光比之金屬蒸汽激光或色調（tuned-dye）激光便宜，可攜帶，因此常采用[1、3]。治療時(shí)間與光敏劑吸收光能力和光傳遞能量給氧的效力有關(guān)。
光敏反應
不同光敏劑的光物理和光化學(xué)特性差異很大，但是產(chǎn)生光敏效應的途徑相似。光敏劑在吸收了合適波長(cháng)的激活光線(xiàn)后，從基態(tài)轉變?yōu)榧せ畹膯尉€(xiàn)態(tài)，再與氧起反應，產(chǎn)生高活性單線(xiàn)態(tài)分子（002），后者與分子氧起反應，產(chǎn)生激發(fā)態(tài)反應性單態(tài)氧（activatedsigletoxygen），再與鄰近的分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）相互反應，產(chǎn)生毒性光化學(xué)產(chǎn)物。直接的細胞毒性和局部的微血管損傷，導致癌細胞凋亡和壞死[1-3]。有證據提示PDT尚能啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應[4]。
適應證
PDT已廣泛用于治療傳統療法無(wú)效或副作用大的癌腫。對某些腫瘤的控制率，PDT不亞于傳統療法如手術(shù)、放療的效果。歸結起來(lái)，PDT具有以下優(yōu)點(diǎn)：
?。?）對腫瘤細胞具有相對選擇性和組織特異性；
?。?）毒性低，安全，不會(huì )引起免疫抑制和骨髓抑制；
?。?）冷光化學(xué)反應，不影響其他治療，與手術(shù)、放療和化療有相輔相成作用。放療、化療或手術(shù)均不排除PDT，所有接受PDT治療的病人均可同時(shí)應用傳統治療；
?。?）可作多療程，無(wú)藥物耐受性；
?。?）治療時(shí)間短，48~72小時(shí)即可發(fā)生作用[2]。
迄今為止，已有數千例應用PDT治療的報告，治療的腫瘤多達數十種，包括食管癌、肺癌、腦瘤、頭頸部腫瘤、眼腫瘤、咽癌、胸壁腫瘤、乳腺癌、胸膜間皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、婦科腫瘤、直腸癌、Kaposi肉瘤、皮膚癌等。目前PDT已被美、英、德、日等國家正式批準用于治療食管癌、支氣管肺癌、直腸癌等（表1）[1-3]。
表1PDT治療適應證
正式批準
美國食管癌輔助性治療（部分或完全性梗阻）
微侵襲性非小細胞性肺癌、不適宜手術(shù)或放療者
阻滯性非小細胞性肺癌的輔助治療。
歐洲食管癌和肺癌的輔助治療
早期肺癌的根治（德國）
日本早期肺癌
淺表食管癌
淺表胃癌
早期宮頸癌和異型增生
加拿大部分阻滯性食管癌，但不適用于Nd：5YAG治療者
早期非小細胞性肺癌；
研究顯示良好效果
Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌
臨床報告有效
早期口腔癌、頭頸部腫瘤、腦腫瘤、（膠質(zhì)瘤）胸膜間皮瘤、腹腔肉瘤、眼腫瘤、鼻咽癌、胸壁腫瘤、乳腺癌、婦科腫瘤、直腸癌、Kaposi肉瘤、皮膚癌等
可能有良好應用前景
骨髓凈化、牛皮癬、愛(ài)滋病、類(lèi)風(fēng)關(guān)、動(dòng)脈硬化、血管成形術(shù)后預防再狹窄
黃斑變性（maculadegeneration）、牙周病齲齒齒內鏈球菌變異株感染、幽門(mén)螺桿菌感染、傷口感染
在腫瘤治療中應用
PDT不僅用于治療消化管道的癌性梗阻，而且對表淺性癌前期損害和早期癌，尤其彌漫性病變也有良好效果，特別適用于拒絕手術(shù)、其他治療有禁忌或失敗的患者[5]。
口咽部腫瘤
90%的口咽部腫瘤系起源于表面上皮的鱗癌。常規手術(shù)或放療雖可取得55%~65%的治愈率，但往往留下毀容、功能障礙等后遺癥。1982年Wile等[6]對16例局部復發(fā)性口咽部腫瘤進(jìn)行PDT治療，取得75%的應答率。此后，許多學(xué)者證明PDT治療口咽部腫瘤的優(yōu)越性。
Biel等[7]報告22例T1期頭頸部腫瘤，在PDT治療后全部改善（隨訪(fǎng)期長(cháng)達66個(gè)月，平均30個(gè)月）。類(lèi)似的成功也見(jiàn)于口腔、鼻內或鼻咽部腫瘤。國外一些醫院里，PDT已作為上述癌腫的常規療法，早期癌腫的完全應答率達90%左右。對于口腔癌，第二代光敏劑如5-ALA的效果尤其顯著(zhù)。mTHPC能引起較深的腫瘤消融，而副作用甚小。Grosjean等[8]應用mTHPC（0.15mg/kg）作為光敏劑，用652nm或514nm光照射，治療31例口咽部鱗癌（27例原位癌或微侵襲性，4例T1/T2期）。在平均15個(gè)月的隨訪(fǎng)期內，僅6例（17%）癌腫復發(fā)。Fan等[9]使用類(lèi)似方法，成功地清除了全部孤立性T3和50%的T4期口腔內腫瘤。
消化系統腫瘤
食管癌
對于早期食管癌，手術(shù)治療是主要根治手段，但相當一部分病例或因部位特殊，或因全身狀態(tài)，不適宜手術(shù)治療。PDT為這些病例提供了根治機會(huì )。Sibille等[10]應用PDT治療123例T1和T2期食管腺癌和鱗癌，6個(gè)月時(shí)完全應答率87%，總5年生存率25%，5年疾病特異性生存率高達74%。Spinelli等[11]治療20例表淺性食管癌。經(jīng)過(guò)1~2個(gè)周期的PDT后，3個(gè)月時(shí)完全應答率達73%，其中小于1cm的腫瘤完全應答率達86%。隨訪(fǎng)5~75個(gè)月（平均30個(gè)月）后，60%的病例無(wú)腫瘤證據。Corti等[12]應用PDT治療62例食管癌，40%獲完全應答，另45%的病人加用放射治療后獲完全應答。
Savary等[13]報告31例早期食管鱗癌，PDT治療后完全應答率達84%。McCaughan[14]報告8例Ⅰ期食管癌均對PDT呈完全應答，其中7例以前未接受過(guò)其他治療，5年生存率為62%，相當于文獻中Ⅰ期食管癌手術(shù)后5年生存率（46%~70%）。
對于梗阻性食管癌，PDT能有效地消除癌性梗阻，改善吞咽難癥狀[15]。美國Luketich等[16]報道2年內應用PDT治療77例梗阻性食管癌的經(jīng)驗。共作125人次治療。結果顯示4周后90.88%的病例平均吞咽困難指數（1~5表示無(wú)梗阻~完全梗阻）從治療前的3.2±0.7改善為1.9±0.8（P<0.05）。6例原伴有出血，治療后全部止血。無(wú)吞咽困難時(shí)間平均為80.3±5.82天，中位生存期5.9個(gè)月。英國Moghissi等[17]報道65例不能手術(shù)切除性食管癌接受PDT治療的結果。所有病例吞咽困難均緩解，對頸段和環(huán)狀軟骨后食管癌尤其有效。隨訪(fǎng)58例的平均和中位生存期，分別為7.7和6個(gè)月。生存期不受腫瘤組織學(xué)、部位和入院時(shí)吞咽困難嚴重度影響，但受全身狀態(tài)（performancestatus,PS）影響，PS32者生存期較長(cháng)。McCaughan[14]報告不用PDT治療的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期食管癌病例，平均生存期分別為12.2、8.6和4.5天，而在PDT治療的病例分別為20.7、12.4和13.7天（p=0.0350~0.0001）。
在一份多中心隨機、開(kāi)放性臨床研究中，236例部分梗阻性食管癌患者隨機接受PDT或Nd：YAG激光消融治療，結果顯示中位生存期在兩種療法治療的病例分別為123天和140天，吞咽困難緩解期分別為34天和42天，差別不大，但1月時(shí)吞咽困難改善率分別為35%和9%，腫瘤客觀(guān)退縮率分別為32%和20%（P<0.05），治療次數在PDT少于Nd：YAG（分別為1.5和2.4次）；分別有9例和2例呈臨床完全應答（CR），分別有6例和2例病理上呈CR；食管穿孔發(fā)生率在Nd：YAG組為7%，而在PDT組僅1%[18]。Heier等[19]在52例梗阻性食管癌比較了PDT（32例）和Nd：YAG（20例）的療效，發(fā)現兩者均能有效地緩解吞咽困難，但前者更能有效地提高Karnofsky積分，應答期也較長(cháng)（84天對57天，P<0.008）。
與Nd：YAG激光燒灼治療相比，PDT有其優(yōu)越性[2,5,20]：（1）在完全梗阻性或頸段食管癌，由于不能插入或固定內鏡，往往難以實(shí)施Nd：YAG治療，而PDT的光纖維纖細，插入照射不受影響；（2）PDT可治療粘膜下播散性、肉眼不能看出的病變，也可用于治療小乳頭狀癌腫，而Nd：YAG不易治療；（3）早期原位食管癌適于PDT治療；（4）外生性、大的、出血性食管癌用Nd：YAG較好，但也可先用Nd：YAG減癌負荷，再用PDT清除殘存病變。（5）在已放置膨脹性支架而腫瘤又向腔內生長(cháng)者，PDT可消除腔內病變，而Na：YAG則禁忌。
為預防發(fā)生食管狹窄，有主張采用非Photofrin光敏劑。Grosjean等[21]報告使用Temoporfin作為光敏劑，用514.5nm綠光激發(fā)，未發(fā)生疤痕狹窄。
需要注意的是，如果食管腫瘤糜爛入氣管或支氣管樹(shù)，有可能在治療后并發(fā)食管-支氣管或食管-支氣
管瘺，不宜作PDT；在伴食管靜脈曲張者激光不應直接照射靜脈曲張區，以免誘發(fā)出血。
Barrett食管
Barrett食管是一種遠端食管粘膜被柱狀上皮和/或特殊腸化上皮替代的狀態(tài)，其發(fā)生腺癌的危險性是一般人群的30~125倍。尚無(wú)一種內科性或外科性措施能減少其腺癌發(fā)生。PDT是目前已知最有效而簡(jiǎn)便的消除Barrett上皮的手段，不僅能有效地消除Barrett食管高度不典型增生，對早期腺癌也有良好效果[22]。
Gossner等[23]應用PDT治療32例Barrett食管伴高度不典型增生（HGD）或粘膜癌。隨訪(fǎng)期1~30個(gè)月（平均9.9個(gè)月）。10例HGD全部清除，22例粘膜癌者中，17例（77%）的癌腫消融。Ackroya等[24]應用5-ALA作為光敏劑，用514nm的綠光照射，治療40例Barrett食管患者。結果顯示柱狀上皮平均減少30%，僅1例殘存低度不典型增生。
Overholt等[25]應用PDT治療了100例Barrett食管伴不典型增生，其中13例合并表淺性食管癌。治療后43例的Barrett粘膜全部消除，其余病例的異常粘膜也大部分轉化為正常粘膜上皮；78例的不典型增生均消除；13例早期食管癌中10例（77%）治愈。Barr等[26]應用PDT治療Barrett食管5例,全部成功，隨訪(fǎng)26~44個(gè)月無(wú)復發(fā)。Etienne等[27]采用Temoporfin作為光敏劑，以514nm波長(cháng)的綠光照射，治療10例Barrett食管粘膜內癌伴HGD或單純HGD。共作15次治療，隨訪(fǎng)時(shí)間6~36個(gè)月。全部病例治愈。作者認為PDT優(yōu)于局部粘膜切除或熱凝固術(shù)，這是因為Barrett食管內病變不一定是局限性的，?？啥嘣钚?，肉眼不能見(jiàn)到，后兩者療法不一定能清除，而PDT可以作用于較廣泛區域，并能透入和清除粘膜下病變。Buttar等[28]給15例Barrett食管先作內鏡下黏膜切除術(shù)，再作PDT，其中3例在黏膜切緣顯示癌腫。在13個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期內，16例（94%）維持緩解。作者認為內鏡下黏膜切除術(shù)和PDT聯(lián)合治療能提高療效。
PDT的缺點(diǎn)是可引起食管狹窄，發(fā)生率34%，同時(shí)食管擴張可預防之。PDT加上抗反流治療能否減少或延緩食管癌發(fā)生，尚無(wú)定論，有報告在成功地進(jìn)行PDT治療的病例，發(fā)生鱗狀上皮下HGD。一組報道48例中，有11例在未治療的粘膜區出現新的不典增生。因此，即使柱狀上皮被清除，長(cháng)期隨訪(fǎng)仍屬必要[5]。
胃癌
不少研究提示PDT對早期胃癌有效[29。Kato等[30]報告19例患者接受PDT，完全應答率達60%，認為在某些病例治療失敗可能與胃蠕動(dòng)或胃皺壁遮蓋，激光不能透入有關(guān)。Spinelli等[31]用PDT和Nd:YAG治療13例早期胃癌，在3-58個(gè)月隨訪(fǎng)期內，11例（85%）無(wú)疾病證據。Ell等[32]報告22例早期胃癌PDT治療的結果，隨訪(fǎng)期12-20個(gè)月，完全應答率73%，其中在腸型胃癌為80%，在彌漫Lauren型為50%。Nakamura等[33、34]報告8例早期胃癌，由于拒絕手術(shù)或因有禁忌證未作手術(shù)切除。接受PDT治療后，7例癌腫全部消除。有1例在PDT治療后1個(gè)月接受手術(shù)切除，病理學(xué)檢查顯示PDT的效應深至粘膜固有層。
PDT對進(jìn)展期胃癌也有一定價(jià)值。Jin等[35]治療39例不能手術(shù)切除或復發(fā)性胃癌，完全應答率和部分應答率各為23.1%，輕度應答率25.6%。
結直腸癌
1996年Dohmoto等[36]匯總了71例直腸癌PDT治療結果，35%的病例呈完全應答，44%的病例部分應答，21%無(wú)應答。Barr等報道10例不適宜切除結腸癌，內7例經(jīng)PDT治療后出血停止，便秘消除。McCugham[2]發(fā)現PDT能有效控制賓并發(fā)放射性直腸炎患者的里急后重、疼痛和出血等癥狀，8例治療后平均生存16個(gè)月。
PDT治療結直腸癌的優(yōu)點(diǎn)是愈合過(guò)程中不會(huì )引起疤痕性狹窄，因為膠原未被破壞，故不會(huì )減少結腸的機械性張力。目前認為，PDT尤其適用于治療結直腸腺瘤和小的癌腫。Barr等[37]報告2例小結腸癌患者治療后，無(wú)腫瘤期分別為20和28個(gè)月。PDT也適用于治療腺瘤性息肉。Mlkvy等[38]對不適宜手術(shù)的6例家旋性息肉患者，應用PDT成功地去除了息肉，無(wú)一例發(fā)生并發(fā)癥。
膽管癌
動(dòng)物實(shí)驗研究表明PDT可使膽管內腫瘤縮小60%[39]。McCaughan等[40]在1991年報道一例57歲患者在4.5年內接受6次PDT。光敏劑采用Photofrin。經(jīng)皮經(jīng)肝至膽總管構建一通道，插入膽道鏡，再經(jīng)內鏡活檢孔插入導光纖維，進(jìn)行PDT治療。上述治療期間，病人保持無(wú)黃疸，生活質(zhì)量明顯提高，
1998年Ortner等[41]報告內鏡下置管失敗的9例近端膽管癌PDT治療結果。經(jīng)子母鏡活檢孔放入導光纖維。治療后血清膽紅素下降31.8~10.3mmoL/L，5例腫瘤明顯縮小，其中在3例內鏡和組織學(xué)復查未見(jiàn)腫瘤存在。有趣的是，肝內膽管腫瘤，盡管未接受光照射，腫瘤仍然減少，推測可能由于光通過(guò)膽汁內脂質(zhì)、膽鹽彌散入腫瘤內，或免疫被激活[42]。77%的病例存活1年以上，中位生存期439天，明顯長(cháng)于歷史資料（70天）。2001年Ortner[43]進(jìn)一步總結21例膽管癌病人接受PDT加內鏡下引流的結果。單純置管治療后血清膽紅素平均水平為201.26~189.25μmol/L，PDT治療后進(jìn)一步降至68.87~78.27μmol/L(p=0.0051),Karnofsky指數增加近一倍（p=0.003）。在82~739天的隨訪(fǎng)期內，8例仍生存，半年生存率95%。另有一份報告顯示PDT治療后，6個(gè)月存活率在M1和M0期膽管癌為75%，其中在M0期腫瘤則達80%以上。
肝門(mén)部膽管癌治療極為困難，生存時(shí)間4~6個(gè)月。Berrett等[44,45]認為PDT能有效地阻抑肝門(mén)部膽管閉塞，提高病人生存率。23例不能手術(shù)切除性膽管癌接受PDT治療。靜脈注射Photofrin后1~4天，經(jīng)內鏡逆行性向膽管內插入導光纖維照射腫瘤。結果顯示30天死亡率僅4%，6個(gè)月生存率從診斷時(shí)起算為91%，從PDT起算為74%。除1例彌漫性肝轉移外，所有病例的膽汁郁積、全身狀態(tài)和生活質(zhì)量均有改善。對一例72歲近端膽總管腺癌患者，先作PDT，23天后再作手術(shù)切除，發(fā)現切除的膽管壁4mm的厚度內有光降解性Photofrin著(zhù)色，未見(jiàn)活存癌細胞，而壁外層5~8mm厚度內未見(jiàn)降解的Photofrin，內有活存的癌細胞巢。手術(shù)后18個(gè)月復查膽腸吻合處，未見(jiàn)腫瘤復發(fā)和狹窄形成。作者認為PDT可作為肝門(mén)部膽管癌的新輔助治療。
胰癌和壺腹癌
Regula等[46]應用5-ALA作為光敏劑，隨機對照研究了PDT對侖鼠植入性胰癌的治療作用。治療組腫瘤壞死深度達8mm，生存期明顯長(cháng)于對照組。Evrard等[47]應用ChlorophyllA衍生物PheophorbideA作為光敏劑，用665-nm的紅光照射，使2/3的荷瘤鼠在治療后較長(cháng)時(shí)間內保持無(wú)腫瘤，某些鼠無(wú)瘤期長(cháng)達120天。
臨床研究表明，在內鏡下或經(jīng)皮放置光導纖維，可控制胰癌。Rogowska等[48]對12例不能手術(shù)的胰腺癌，在CT引導下經(jīng)皮將4條光束插入腫瘤內。全部病例均能耐受。至作者報道時(shí)，7例仍存活，2例分別已生存16和17個(gè)月，5例在4~17月后死亡。Abulafi等[49]應用PDT治療10例不適宜手術(shù)的壺腹癌，結果顯示3例緩解期達8~12個(gè)月，4例的瘤負荷減少。作者認為PDT尤其適用于小的壺腹癌。
腹腔腫瘤
Herrea-Ornelas等[50]報道11例結直腸癌術(shù)后盆腔內復發(fā)的患者，剖腹作PDT治療，其中6例未作腫瘤切除，5例先作減瘤負荷手術(shù)。無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。5例治療后疼痛明顯緩解，腫瘤縮小。McCaughan報告7例復發(fā)性結腸癌累及會(huì )陰部的患者，作減瘤手術(shù)加腹腔內PDT后，中位應答期達13個(gè)月。
Hendren等[51]報告11例腹腔肉瘤接受12次PDT，其方法是靜脈注射Photofrin(2.5mg/kg)48小時(shí)后，作減瘤負荷手術(shù)，使殘存瘤組織的厚度不超過(guò)5mm，再在術(shù)中用波長(cháng)532nm的綠光照射腸系膜和腸（小腸結腸）漿膜，用630nm紅光照射胃和十二指腸、肝、橫膈表面以及后腹腔間隙和盆腔。結果顯示5例在1.7~17.3個(gè)月的隨訪(fǎng)期內無(wú)疾病復發(fā)證據，2例死于疾病進(jìn)展，4例（36%）雖然疾病進(jìn)展，但仍生存。
呼吸系統腫瘤
支氣管內腫瘤
McCaughan[52]報告175例支氣管內腫瘤應用PDT治療結果。Ⅰ期病例16例，治療后5年估計生存率達93%，Ⅱ期病例中位生存期為22.5個(gè)月。Ⅲ、Ⅳ期的生存期受全身情況影響，在KPS（Karnofskyperformancestatus）50的病例中，Ⅲ期病例的中位生存期7.2個(gè)月，Ⅳ期6.5個(gè)月，Kato等[53]報告95例早期支氣管內癌，在PDT治療后均獲完全應答；Cortese等[54]報告23例早期支氣管內癌，在PDT治療后16例獲完全應答。
如果伴有支氣管周?chē)苑螌?shí)質(zhì)病變，則治療后易于復發(fā)。但支氣管內腫瘤清除后，盡管肺內病變仍存在，長(cháng)期生存者不為罕見(jiàn)，完全應答者可維持緩解18個(gè)月。
對于進(jìn)展型支氣管肺癌，PDT可改善癥狀。治療一個(gè)月后，55%的病例腫瘤縮小，49%的病例肺膨脹不全得到改善。
由于PDT治療中，需要有充分的氧存在，因此有人主張同時(shí)應用高壓氧療法，謂能增強PDT的療效。Tomaslli等應用此種聯(lián)合療法治療30例無(wú)法手術(shù)的非小細胞性癌伴支氣管狹窄。治療后1~4個(gè)月，病人呼吸困難和咯血明顯改善，阻塞性肺炎消散，全身狀態(tài)相應改善，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。
非肺源性轉移性支氣管內腫瘤
McCaughan[55]報告13例非肺源性轉移性支氣管內腫瘤PDT治療的結果。原發(fā)腫瘤包括乳癌3例、結腸癌4例、膽囊癌1例、腎癌1例、膀胱癌1例、子宮平滑肌肉瘤3例。共對38處腫瘤作了光照射。結果顯示支氣管內梗阻程度從85%減少至13%，平均減少72%。呼吸困難、咯血和
咳嗽的改善均具有統計學(xué)意義，中位生存期14個(gè)月。
支氣管內出血
PDT可引起小血管血栓形成，因此對任何原因引起的支氣管內出血有良好止血作用。283次連續支氣管鏡檢查資料表明，在PDT治療期間和治療后出血發(fā)生率明顯低于治療前。4例由于非惡性病變引起的難以控制的支氣管出血，治療后全部止血，且無(wú)復發(fā)。一例42歲男性因遺傳性毛細血管擴張癥并發(fā)支氣管咯血，4年內先后接受栓塞療法、氣管切開(kāi)和輔助呼吸等治療均失敗，PDT治療后止血，20個(gè)月后出血復發(fā)，作第二次PDT后4年內未再咯血[56]。
胸膜間皮瘤
間皮瘤可發(fā)生于胸膜和腹膜，未治療的胸膜間皮瘤病例中位生存期僅5~7個(gè)月。在手術(shù)中應用PDT，尤其對不能完全切除的病例，可清除殘存腫瘤。Takita等[57]對23例胸膜間皮瘤給予手術(shù)切除加PDT治療，其中6例接受胸膜-肺切除、15例胸膜切除以及2例未能切除，均在手術(shù)中作胸腔內PDT。結果：總中位生存期12個(gè)月，Ⅲ、Ⅳ期病例為7個(gè)月，5例屬Ⅰ、Ⅱ期，術(shù)后分別生存11、17、18、21和33個(gè)月。Moskal等[58]聯(lián)合應用手術(shù)加PDT，治療40例胸膜間皮瘤，其方法是先靜脈注射Photofrin，2mg/kg，48小時(shí)后作胸膜和肺切除，切除所有能看到的病變，或者將腫瘤去負荷至厚度小于5mm。然后將630nm激光通過(guò)6根球莖形纖維導入前、后胸腔內，總光量為20～30J/cm2。有3例術(shù)后近期死亡。余37例接受隨訪(fǎng)，中位生存期15個(gè)月，估計2年生存率23%，其中Ⅰ、Ⅱ期病人的中位生存期和2年估計生存率分別為36個(gè)月和61%，Ⅲ、Ⅳ期病例效果較差，分別為10個(gè)月和0%。
腦腫瘤
在理論上，PDT看來(lái)對腦瘤尤其是膠質(zhì)瘤有特殊治療作用，這是因為腦腫瘤細胞具有高度攝取光敏劑的能力。據測定，在多形性膠質(zhì)母細胞瘤內，腫瘤組織與正常組織內光敏劑濃度之比為30：1，在間變性星形細胞瘤內為12：1，星形細胞瘤內為8：1。血腦屏障不能阻止光敏劑進(jìn)入腫瘤細胞，而對正常組織有屏障作用。應用膠質(zhì)瘤小鼠模型進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)治療研究，發(fā)現照射后腫瘤表面顏色迅速加深，第2天開(kāi)始發(fā)黑，第3天結痂生成，第5天完全結痂。以后瘤組織逐步脫落。鏡下可見(jiàn)瘤細胞壞死和凋亡。
澳大利亞皇家墨爾本醫院應用PDT治療116例腦膠質(zhì)瘤，包括高度惡性多形性膠質(zhì)母細胞瘤。36例多形性膠質(zhì)母細胞瘤治療后中位生存期為24個(gè)月，50%的病人存活2年以上，39例復發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤的中位生存期為10個(gè)月，37%存活期超過(guò)2年，而作為對照的100例多形性膠質(zhì)母細胞瘤中位生存期僅8個(gè)月，無(wú)一例生存3年以上。
Muller和Wilson[59]應用PDT治療了56例不能手術(shù)的復發(fā)性幕上腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其中復發(fā)性多形性成神經(jīng)膠質(zhì)瘤病人，治療后中位生存期30周，1和2年生存率分別為18%和0%，復發(fā)性惡性星形細胞瘤病人中位生存期44周，1和2年生存率分別為43%和36%。Kaye和Hill[60]報告HpD能選擇性進(jìn)入各種惡化程度的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，惡性程度越高，腫瘤內HpD水平越高。
泌尿道腫瘤
McCaughan[2]應用PDT治療7例膀胱腫瘤，結果：1例6個(gè)月后死于腫瘤轉移，1例治療后1年內仍無(wú)腫瘤證據，1例緩解3個(gè)月后失去聯(lián)系，1例緩解6個(gè)月后一度失去隨訪(fǎng)，4年后死于其他疾病，3例治療后3年仍未見(jiàn)腫瘤復發(fā)。
Nseyo等[61]報告文36例膀胱原位癌，3個(gè)月時(shí)完全應答率為58%，12個(gè)月時(shí)仍有36%持續完全應答。
PDT治療前列腺疾病尚處于臨床研究中。Lee等[62]應用前列腺活檢，比較了665nm和633nm波長(cháng)光的穿透力，發(fā)現在前列腺內10mm深處665nm熒光是633nm熒光的1.8倍。有人發(fā)現應用A1S2Pc作為光敏劑，PDT能在狗前列腺內產(chǎn)生直徑12mm損傷區，而用ALA作為光敏劑僅能引發(fā)1~2mm損傷區。28天后，損傷的腺體仍然萎縮，但葉間支持間質(zhì)仍然完全保存。
皮膚和皮下腫瘤
McCaughan[63]報告27例共248例皮膚和皮下腫瘤接受2次PDT治療，1個(gè)月后評價(jià)顯示：按治療次數計，完全應答率67%，部分應答率26%。15例在12個(gè)月后仍維持完全應答。其中，皮膚癌在PDT治療后緩解期長(cháng)達12年；轉移性乳腺癌緩解期長(cháng)達3.5年;在切除區邊緣顯示有腫瘤的病例，接受PDT治療后，7年內未見(jiàn)復發(fā)。有些病例治療后盡管腫瘤未完全消除，但慢性疼痛改善。
Kaplan等[64]報告13例皮膚轉移腫瘤，在應用SnET2作為光敏劑、664nm光照射后，全部呈完全應答。
皮膚和皮下腫瘤PDT治療的指征是：不能手術(shù)或病人拒絕手術(shù)者，眼瞼、耳和面部癌腫切除為了不損傷過(guò)多組織者，手術(shù)后局部復發(fā)者，病變面積過(guò)大手術(shù)難以完全切除者、病變累及主要結構者，以及為了止痛止血者。
婦科腫瘤
Ward等[65]應用PDT治療5例婦科癌病人，將多根石英纖維直接插入腫瘤內，結果是1例在治療12個(gè)月時(shí)未見(jiàn)復發(fā)，8例在10個(gè)月時(shí)無(wú)腫瘤證據，其余3例顯示不同程度應答。Soma和Nutahara[66]應用PDT治療5例
陰道和外陰部癌、5例子宮頸原位癌、3例陰道轉移癌，結果在9例獲完全應答，3例部分應答。Monk等[67]報告PDT治療22例婦科腫瘤，在12個(gè)月時(shí)68%呈完全應答。McCaughan[68]應用PDT治療2例陰道癌，呈完全應答，并分別持續9和15個(gè)月，1例子宮腺癌轉移至陰道，治療后完全應答持續15個(gè)月，一例子宮癌出血經(jīng)PDT治療后緩解達2年。
安全性和不良反應
光敏劑本身毒性極微。急性動(dòng)物實(shí)驗顯示動(dòng)物對Photofrin25mg/kg（狗）至75mg/kg（大鼠）靜脈注射均可耐受。多次劑量的效應也甚小。每周注射一次，每次達25mg/kg，連續13周，可引起輕度溶血、中性粒細胞或全部白細胞增加，以及某些生化異常，但均無(wú)臨床重要性。本品雖然在脾、肝、淋巴結分布較多，但均未顯示可引起形態(tài)學(xué)異常的證據。Photofrin為非免疫原性，不會(huì )引起皮膚和全身過(guò)敏反應；在缺乏光照射的條件下，不會(huì )引起眼、皮膚或血管內剌激性損害。Photofrin不會(huì )穿過(guò)胎盤(pán)屏障，動(dòng)物實(shí)驗未能顯示有致畸作用，對分娩、哺乳無(wú)影響。
PDT系冷化學(xué)反應，無(wú)組織發(fā)熱，不會(huì )破壞結締組織如膠原、彈力纖維，因此不象熱激光或手術(shù)
那樣，會(huì )對基本結構的完整性造成破壞[1]。
PDT的主要不良反應為光敏感。所有接受Photofrin病人的皮膚在30天內均呈現光敏性，發(fā)生率20%左右。典型的反應為輕至中度紅斑，重者可發(fā)生腫脹、瘙癢、燒灼感或發(fā)生水泡；眼可有不適感。因此，在此期間，皮膚和眼應避免暴露于日光和室內強聚焦光，如手術(shù)室燈、牙科燈、汽車(chē)燈等。有些病人可能至90天后仍呈光敏性。防紫外線(xiàn)眼罩無(wú)效，因為光敏性是由可見(jiàn)光激發(fā)的。在戶(hù)外，病人應穿防護衣，戴黑色太陽(yáng)鏡。但病人不易長(cháng)居黑房?jì)?，室內應有一定的光線(xiàn)，因為讓皮膚暴露于柔和的室內光線(xiàn)，可通過(guò)光漂白反應（photobleachingreaction）,促發(fā)殘存的光敏劑滅活。病人應逐步過(guò)渡到暴露日光。在暴露強光前，應作暴露試驗。暴露一小塊皮膚，如果在24小時(shí)內發(fā)生紅、腫、水泡，應更慢地逐步過(guò)渡到室外活動(dòng)。眼周?chē)つw往往對光更為敏感，因此作暴露試驗時(shí)不應采用眼周皮膚[3]。
照射局部常有一過(guò)性反應，以食管癌為例，照射治療后初2~3天內，可有胸痛、吞咽困難一過(guò)性加重，但在72小時(shí)后，癥狀即逐步緩解。偶可并發(fā)食管狹窄、念珠菌性食管炎、癥狀性胸膜滲液、食管穿孔、吸入性肺炎等。在治療支氣管內癌時(shí)，可因瘤組織壞死脫落而引起暫時(shí)性梗阻加重，應及時(shí)通過(guò)支氣管鏡將壞死物取出。在應用PDT治療播放性腹腔腫瘤時(shí)，由于光照時(shí)間往往甚長(cháng)（中位手術(shù)時(shí)間8小時(shí)以上），則可發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如腸梗阻、腹內積液、胰腺炎、腸穿孔、腸糜等。
少數患者治療后可發(fā)生便秘，此乃與光敏劑的直接作用有關(guān)，多為暫時(shí)性，無(wú)需特殊處理。
結論
PDT作為一微創(chuàng )療法，主要用于治療癌前期病變、早期癌或不能手術(shù)的癌腫。對于累及口咽部、食管、氣管和支氣管、胃、結直腸和泌尿道和腹腔的淺表性癌腫，PDT具有根治價(jià)值；對于深在的、進(jìn)展型癌腫，包括食管、肺、膽管、胰和壺腹部和腹腔的癌腫，本法可有效地改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量；對于腦膠質(zhì)瘤，PDT可望成為減少術(shù)后復發(fā)的重要措施之一。相信隨著(zhù)特異性強、有效而價(jià)廉的光敏劑問(wèn)世和發(fā)展，光引導方法的改進(jìn)以及引導效率的提高，PDT在癌腫治療中重要性將會(huì )愈來(lái)愈為臨床所承認和重視
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