SGBown,AZRogowaka,DEWhitelaw,WRLees,LBLovat,PRipley,LJones,PWyld,AGillams,AWRHatfield

 

　　劉蔚斕編譯

 

　　背景：有些胰腺癌適合手術(shù)，有些對化療有響應。PDT是在施用光敏劑后，光照使局部組織壞死。試驗性研究發(fā)現，PDT使胰腺及周?chē)＝M織良好耐受。

 

　　目的：PDT治療胰腺癌的Ⅰ期實(shí)驗。

 

　　病人：16個(gè)不能手術(shù)的胰腺癌病人（直徑2.5-6cm），病灶位于胰頭。所有病人有梗阻性黃疸，在進(jìn)一步治療前，由膽管內支撐術(shù)舒緩。

 

　　方法：靜脈注射mTHPC（0.15mg/kg），三天后，在CT監控下，經(jīng)皮埋置光纖，光照腫瘤部位。3人接受后續化療。

 

　　結果：治療后掃描發(fā)現，所有病人出現實(shí)質(zhì)性的腫瘤壞死。在10天，16個(gè)病人中有14人出院。治療前11人達到卡氏評分標準100分，10人在一個(gè)月里恢復到100分。有2人腫瘤已侵入胃十二指腸動(dòng)脈的，出現明顯的胃腸出血（不用手術(shù)即得到控制）。在往后階段中，有3個(gè)病人十二指腸梗阻加深，可能與PDT治療相關(guān)。無(wú)治療導致的死亡個(gè)例。PDT后平均生存時(shí)間是9.5個(gè)月（從4-30個(gè)月）。30人中有7人（44%）在PDT后生存達到1年時(shí)間。

 

　　總結：PDT可導致胰腺癌壞死，發(fā)病率尚可，盡管對于腫瘤已侵入十二指腸或胃十二指腸動(dòng)脈的病人需要更多照料。進(jìn)一步研究著(zhù)眼于評估PDT對疾病不同階段的影響，單獨治療或輔助于化療。

 

　　全球統計，因胰腺癌而導致的死亡在所有癌癥死亡中排名前十位。在英國排第九位，并每年殺死6500條生命。一系列專(zhuān)門(mén)研究中心的數據表明，圖像上看，有超過(guò)10%的病人可以進(jìn)行手術(shù)切除，但經(jīng)過(guò)眾多病例的研究看，由手術(shù)切除而達到的治愈率只有2.6%那么低。而且就算切除后，平均生存時(shí)間只有12-18個(gè)月，低于10-20%的病人能生存到5年。根據經(jīng)驗，手術(shù)死亡率可降為0，盡管大多數情況下實(shí)踐值為5%，而病例數不多時(shí)可得出10%的結果，但延長(cháng)了的康復期是一個(gè)關(guān)鍵步驟。

 

　　對于無(wú)法手術(shù)的病人的治療多局限于放療，化療或兩者同時(shí)進(jìn)行。盡管無(wú)延長(cháng)生存時(shí)間的制劑，5氟尿嘧啶可以算是最有助于改善癥狀的單一制劑。吉西他濱（Gemcitabine）也對緩解癥狀有作用。盡管有個(gè)小規模的研究顯示，放療合并化療局部性治療中晚期胰腺癌后出現一個(gè)不太大的平均生存率提升（一年生存率從19%提高到41%），但發(fā)病率高，且其他研究中未發(fā)現類(lèi)似提升現象。

 

　　總之，該種疾病長(cháng)期預后差且一年生存率還不到10%。對于無(wú)轉移的病人，平均生存率是6-10月，而轉移病人的平均生存率更低至3-6月。一種發(fā)病率低的，全新的微創(chuàng )傷性胰腺癌局部破壞性治療，也許能滿(mǎn)足期望。

 

　　PDT的機理是：使用光敏劑后，在氧參與下配合光照（激光器發(fā)出），導致局部性組織壞死。單態(tài)氧被認為是細胞毒素的中間體。由于生物效應是光化學(xué)的，所以無(wú)熱學(xué)反應，因此對結締組織（如膠原和彈力蛋白）無(wú)損傷，有利于維持中空腔體（如胃腸道）的機械整體性。此外，因為用的是非離子光，PDT不象放療會(huì )攜帶積聚的毒素。一旦PDT治療處愈合，如有需要可再次接受光照。大多數對PDT的早期研究集中于光敏劑貯留于惡性腫瘤組織和鄰近正常組織的差異來(lái)選擇性的殺死癌癥。不幸的是，雖有一些選擇性的理由，但實(shí)際并不足以做到選擇性殺傷，且往往在鄰近正常組織中會(huì )發(fā)生壞死，也就是正常組織和腫瘤組織的相交處。然而，如果正常組織安全愈合，無(wú)機械整體性器官損傷，PDT選擇性殺死腫瘤會(huì )在一系列癌癥的治療中產(chǎn)生深遠意義。在腸胃病學(xué)中，已證實(shí)PDT可有效治療無(wú)法手術(shù)的小型局部性食管癌或胃癌。

 

　　盡管迄今在PDT方面研究的最多的是在中空臟器壁上的損傷或皮膚上的損傷，近期研究重點(diǎn)轉移到其治療固形器官，如胰腺上的損傷?？紤]到胰腺的鄰近臟器，如：胃、十二指腸、膽管樹(shù)和一些主要血管，了解這些臟器對PDT的承受性對于設計這個(gè)臨床實(shí)驗是非常重要的。選擇普通倉鼠作為研究對象，使用三種光敏藥物：AIS2Pc,，ALA和mTHPC。三種藥物研究結果大體相似。在正常胰腺，胃，十二指腸和普通膽管里出現壞死，但除了在十二指腸中發(fā)現一些不固定的、已閉合的穿孔，其余部位都可安全愈合。用ALA比用AIS2Pc和mTHPC對十二指腸的損傷小。在動(dòng)脈里，內皮和平滑肌缺損，但內皮可在數日內重新長(cháng)出。其他獨立的實(shí)驗表明，無(wú)血栓形成危險，不會(huì )降低動(dòng)脈壁的機械張力，且不引發(fā)動(dòng)脈瘤形成。

 

　　其他幾組研究癌癥植入倉鼠胰腺后，用血卟啉衍生物（HpD）和其部分提純后的衍生物二血卟啉酯（DHE）、porfimersodinm(Photofrin)和脫鎂葉綠甲脂一酸PPBA（PheophorbideA）。而我們用AIS2Pc，ALA和mTHPC做實(shí)驗。所有的結果都大體相似。在癌癥部位會(huì )有壞死，并在癌癥和相連正常胰腺間有些選擇性作用，這與光敏劑的選擇性貯留并無(wú)關(guān)系，而是因為正常胰腺成分與單態(tài)氧（例如麩氨基硫）反應，在癌癥組織中無(wú)此反應。對于所有這些光敏劑，一些動(dòng)物十二指腸中發(fā)現閉合的穿孔，但耐受性好。在一個(gè)隨機實(shí)驗中，用ALA顯現出明顯增加的生存時(shí)間。

 

　　由于那么多令人興奮的實(shí)驗結果，我們決定初步嘗試臨床研究。我們選擇mTHPC，由于其用單支纖維（直徑12mm）時(shí)在動(dòng)物癌癥部位造成最大壞死區域，且這種藥物只需最少光劑量，也就是說(shuō)治療所需時(shí)間最短。本報導描述了用PDT治療不適合手術(shù)的胰腺癌及鄰近組織的Ⅰ期研究，目的是評估PDT的技術(shù)可行性，有效性及安全性。

 

　　方法

 

　　病人選擇

 

　　倫敦Middlesex醫院里需要膽胰護理的病人，所有病人被診斷出胰腺癌，經(jīng)組織活檢和腺癌細胞學(xué)確診。不包括壺腹腺癌和外觀(guān)似膽管癌的。所有病人有梗阻性黃疸，通過(guò)膽管引流內支架緩解。一個(gè)胰腺外科醫生用對比增大的，雙相螺旋CT和第四節逆行胰膽管造影（ERCP）來(lái)評估病人，只挑選那些不適合外科手術(shù)的，且無(wú)轉移征兆，但接受那些在胰腺毗鄰區域外有轉移的病人，盡管牽扯到十二指腸或胰腺附近的瘤節。其他指癥包括卡氏評分，挑選超過(guò)60%的，也就是最少有3個(gè)月生存期的，才有可能進(jìn)行后續評估，且前期未對癌癥有特殊治療的。這項研究經(jīng)醫院倫理委員會(huì )批準，并所有病人簽署了同意意向。

 

　　PDTmTHPC作為光敏劑，形態(tài)似黑水晶，在使用前可恢復原狀為一種專(zhuān)門(mén)溶劑，包含PEG聚乙二醇，乙醇和水。照光3天前，由一專(zhuān)門(mén)的濾器單劑量0.15mg/kg緩慢靜注入。

 

　　注入mTHPC后，病人被置于一黑屋內，以防皮膚光敏反應。屋內光度在最初24小時(shí)里低于100lux（相當于一個(gè)60w的燈泡）。然后接下來(lái)的每一天，光亮日提高100lux，既每天可接受3個(gè)低度的日光，7天后，正常日光就變得安全了。如在這階段中有可能暴露于更強的光，要遮蓋所有皮膚，戴墨鏡。一周后，病人可在陰天外出，但仍不能遭遇強光。所有病人都被強烈建議，在注射光敏劑一個(gè)月內，避免直接陽(yáng)光照射，或其他強光源。

 

　　光照

 

　　在減弱的光照下，治療在注入光敏劑后3天開(kāi)始。進(jìn)行前，病人服用安定或咪達唑侖，并接受注射杜冷丁和預防劑量的抗生素。前部腹透入局部麻醉劑。放射工作人員最多插入6根19G的針至腫瘤最深處，在超聲和CT指導下，針尖劃出1.5cm的傷口，需用針的數目由腫瘤大小及位置決定。

 

　　光源是半導體激光，送出652nm的紅光。所有激光操作程序符合地方性的激光安全守則，并在醫院的激光防護員監督下。激光發(fā)出的光被電子射束分裂器均勻分散在至多4根0.4mm主直徑的光纖間。當所有針被適當安置于腫瘤內后，每根針尖處會(huì )被傳入一根光纖，在治療性光照時(shí)，會(huì )有3mm的赤裸光纖直接與腫瘤接觸。如病人需要插6根針，最后2根針的光照會(huì )在前面4根完成后進(jìn)行，而并非同時(shí)發(fā)生。在使用前，每根光纖頂端會(huì )被校正到傳輸100mW，這功率是使光纖尖端血液的激光凝固最小化，而血液的激光凝固會(huì )減少傳輸到目標處的光劑量。在開(kāi)始處輸入預定的光劑量后，在CT監控下，針和光纖每次向后抽回約1cm，以保證光照覆蓋整個(gè)腫瘤及在每處接受到相同的光劑量。因病人不同，光劑量在20J到40J的變化范圍內，但對同一病人，每處光照劑量是相同的。

 

　　下一步

 

　　病人接下來(lái)的治療會(huì )在仔細看護下的病房中進(jìn)行，不進(jìn)食以流汁維持，外加抗生素，直到腸鳴出現。此后，可以允許進(jìn)食并逐漸恢復固體食物。出院前，PDT3-5天后，對比增強的螺旋CT，PDT約一周后，十二指腸鏡或第四節逆行胰膽管造影。PDT后一個(gè)月和三個(gè)月都安排CT及其他研究作為臨床指癥。

 

　　所有病人在出院后仍會(huì )被緊密跟蹤，隨訪(fǎng)頻率取決于其臨床狀況。其后的調理治療在我院或推薦醫院進(jìn)行。進(jìn)一步的相關(guān)PDT或病情發(fā)展的臨床問(wèn)題，一出現就安排治療。漸行性疾病的病人總體情況良好，如病人愿意可在PDT恢復后繼續化療。

 

　　結果

 

　　病人分類(lèi)

 

　　在1996年11月至1999年3月間，Middlesex醫院里有16位胰頭癌病人符合PDT治療的挑選標準，并同意參加這項研究。所有病人出現梗阻性黃疸，并伴隨體重減輕（11人）、腹痛（6人）、糖尿?。?人需要藥物維持），同時(shí)分別出現上腹部柔軟，昏睡，膽管炎，止漏痢和厭食癥。病人由UICCTNM分類(lèi)標準定義：2個(gè)病人屬Ⅰ期癌癥，8個(gè)病人屬Ⅱ期，6個(gè)病人屬Ⅲ期（CT發(fā)現直徑超過(guò)1cm的瘤）。

 

　　在14例中，不適合外科手術(shù)的主要原因是腫瘤交織于或鄰近于主要血管。PDT中最常見(jiàn)涉及的血管是上腸系膜靜脈（12例），上腸系膜動(dòng)脈（3例），門(mén)靜脈（6例）和胃十二指腸動(dòng)脈（2例）。16人中另2個(gè)小腫瘤無(wú)明顯血管纏連的病人，不適合手術(shù)的原因是自身身體總體情況較差。無(wú)病人有遠程轉移。內窺鏡下，10個(gè)病人中可見(jiàn)正常的十二指腸，但在CT下發(fā)現其中6人的十二指腸在黏膜下已被入侵，故在PDT前，實(shí)際只有4個(gè)病人有完全正常的十二指腸。

 

　　10個(gè)男性和6個(gè)女性，年齡介于46-77歲（平均66歲）。出診斷結果到第一次PDT的時(shí)間間隔1-5個(gè)月（平均2.5個(gè)月）。15個(gè)病人用mTHPC，另1個(gè)用ALA。由于A(yíng)LA效率低，此病人在5周后重復用mTHPC的PDT。其余病人中有3人重復用mTHPC的PDT，3人中有1人重復了二次。有11例的腫瘤初發(fā)于胰頭，3例被診斷腫瘤初發(fā)于壺腹處（其中2個(gè)病人也在胰頭發(fā)現腫瘤），剩下的2例不能確診始發(fā)處。除一例，所有治療在經(jīng)皮的超聲和CT監控下。每個(gè)病人最多插6根針，每根針最多可安置4條光纖。除了3例，每處光劑量為20J；那3例光劑量分別為25、30和40J。光劑量增大并未加大光纖端周?chē)膲乃懒?，在那?0J中，光劑量可能與后續多種并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)，因此在其后治療后，減至20J。每個(gè)治療全程的光劑量在40-480J（平均240J）。那個(gè)不能經(jīng)皮進(jìn)行的病人主要合并有壺腹癌，他首次治療時(shí)經(jīng)皮，但光纖在插入后滑脫，而被治療的區域大多屬于癌癥旁正常的胰腺組織。鑒于癌癥部位，數周后在內窺鏡下重復治療，在正常膽管末端插入帶散光器的光纖。

 

　　總體響應性

 

　　病人被告知在藥物注射部位會(huì )出現疼痛，結果15個(gè)病人出現疼痛，但所有這些病人無(wú)需特別治療既可解決。在注射后一個(gè)月中，有8個(gè)病人出現皮膚光敏感，但都無(wú)需特別治療。

 

　　無(wú)因治療而導致的死亡。所有病人在治療后出現腹痛，大部分病人在開(kāi)始幾天需用麻醉劑，但無(wú)胰腺炎癥狀，大多數病人在48小時(shí)內可以進(jìn)食。PDT后淀粉酶增大到的最高量是正常上限的2.8倍，而這現象出現在那個(gè)光纖滑脫而治療區域基本為正常胰腺的病人上。

 

　　10個(gè)病人中有9人在PDT前做過(guò)測試，通過(guò)PLT（pancreolauryltest）發(fā)現非正常的胰腺外分泌。5個(gè)病人在PDT后出現腹瀉（其中3人在PDT前就有間歇性腹瀉），但所有人都可在胰腺補充治療后控制癥狀。所有病人中，共有11人接受了胰腺補充治療。若定義糖尿病指標為高血糖>6.7mmol/l和/或餐后血糖>10mmol/l，則14個(gè)病人在PDT前就有糖尿病，但只有4人需口服hypoglycaemics，且都不需要胰島素。PDT后，只有1人需用胰島素幾天，

 

　　另1人原先不口服hypoglycaemics的在PDT后需要口服該藥。

 

　　PDT后平均留院時(shí)間為7天（5-9天），另多3天時(shí)間在注射藥后與光照的間隙，只有2例例外：1人有嚴重出血（入院26天），另1人總體狀況差，因她持續地神經(jīng)性厭食需靠胃造口術(shù)進(jìn)食（入院30天）。

 

　　腫瘤反應

 

　　早期

 

　　記載的PDT前最大的腫瘤直徑為2.5-6cm（平均4），腫瘤體積為3-63cm3（平均27）。12例中最后一次治療前對比增強CT是在PDT前一個(gè)月內拍的，但另外4例在PDT前6-11周里拍的CT，故可能腫瘤在真正治療時(shí)比實(shí)際取得的數據更大些。

 

　　所有病例，在PDT/mTHPC后數天，對比增強CT，顯現出新的未增強處，即為PDT造成的壞死區。其中1個(gè)病人的這一區域被組織活檢，證實(shí)為壞死的腫瘤。然而，這個(gè)過(guò)程有些不適，并引起小血腫。這問(wèn)題被自然解決，但在其余病人中未發(fā)現做PDT后組織活檢的合理性?？偟膩?lái)說(shuō)，插針在6例中引起血腫，雖其中2例需要輸血，但最后均被自然解決。由PDT產(chǎn)生的壞死量從9到60cm3（平均為36），單一光纖位置周?chē)膲乃懒繛?.4到5.1cm3（平均為2.9）。假設粗略地看成幾何球體，每個(gè)治療位置處的PDT產(chǎn)生壞死區半徑為約9mm（7-11），PDT產(chǎn)生壞死區的體積與接受治療的腫瘤體積比為3.4到0.4（平均為1.1）。

 

　　PDT后的早期掃描中，壞死區域通常都清晰，盡管有時(shí)會(huì )難區分仍增強的部分屬正常還是腫瘤部分。10例在治療區域出現水腫。3例在PDT后早期掃描中找不到明顯胰頭癌變，另3例中只看到非常微小的癌變區。

 

　　晚期

 

　　大多數病例中，腫瘤的壞死區域可安全愈合，無(wú)大小尺寸變化。有3例的壞死區域（和整個(gè)胰頭尺寸）愈合后收縮，由于壞死物質(zhì)再吸收的原因。PDT后的每次CT和ERCT均未發(fā)現任何偽囊腫，膿腫或胰腺管穿孔。在愈合過(guò)程中，越來(lái)越難辨認原先PDT造成的壞死區。在14例晚期病人中，主要為局部腫瘤擴張和淋巴結病，在十二指腸周?chē)?，主要血管周?chē)?，上至肚臍和腹膜后，?jīng)常相互交叉滲入。腫瘤不在PDT壞死區內復發(fā)，但常在治療區域邊緣復發(fā)。在2例中，多重肝轉移在PDT后被馬上發(fā)現，其后續治療多圍繞于此，這2病人臨終時(shí)出現腹水。

 

　　3例在PDT恢復后做化療，分別在PDT后生存了11，12和15個(gè)月。其中一個(gè)病人的前部腹壁里，針的軌道里長(cháng)出一些小癌腫粒，經(jīng)局部切除和放療后治愈未復發(fā)。只有1例由鎖骨淋巴結上發(fā)現腹腔外轉移。

 

　　研究中所有接受PDT治療病人的生存時(shí)間為4-30個(gè)月（平均9.5），有個(gè)病人已過(guò)了31個(gè)月仍健在?？偟膩?lái)說(shuō)，胰頭癌病人的預后比壺腹周?chē)陌┮?。對于那些有明確胰頭癌指標的病人會(huì )按個(gè)例分析。這群胰頭癌病人PDT平均生存時(shí)間為12個(gè)月（5-20），其中1人在第31個(gè)月仍健在。所有病人確診后的平均生存時(shí)間為12.5個(gè)月（6-34），其中1人在第35個(gè)月仍健在。

 

　　PDT后膽管介入

 

　　參加研究的所有病人都有梗阻性黃疸。在PDT前，由膽道內支架置入術(shù)來(lái)解決這一問(wèn)題。在14例中，內支架的放置通過(guò)內窺鏡；另外2例通過(guò)合并內窺鏡和經(jīng)皮的方式。為在治療后減少內支架可能產(chǎn)生的問(wèn)題，在PDT前，都會(huì )用一個(gè)膨脹過(guò)后的金屬支架取代塑料的舊支架。

 

　　4例無(wú)需增加膽管介入方面的工作，6例只預防性地更換了一次；剩下的6例膽管問(wèn)題復雜些，其中3人出現膽管炎需抗生素治療，3人中的2人發(fā)病原因是塑料支架的末端擠壓住對面已變狹窄的十二指腸壁，這2人都存在支架替換的技術(shù)上問(wèn)題；另外3人出現難治的梗阻性黃疸。1例需要2次經(jīng)皮的過(guò)程，因為他還有根十二指腸支架，故未用內窺鏡探其壺腹。

 

　　十二指腸壁的參與

 

　　十二指腸壁的不正常情況被分成三組研究：PDT前，PDT后6周內發(fā)生或惡化的（極可能與PDT相關(guān)）和只出現在病程晚期的（可能與PDT無(wú)關(guān)）。

 

　　在PDT前，10個(gè)病人的十二指腸內窺鏡探查正常，盡管CT顯示其中6人雖黏膜完好，但十二指腸已癌變。那些十二指腸內窺鏡探查到不正常的，CT也得到同樣結果。

 

　　PDT后第六周，只有3個(gè)病人十二指腸內窺鏡探查正常。有3人在十二指腸壁與正常膽管壁間產(chǎn)生裂口，缺損一段2-3cm的正常膽管壁，但未見(jiàn)十二指腸穿孔。有2人嚴重出血，需在PDT后輸血2-3周；其中1人需通過(guò)內窺鏡注射腎上腺素來(lái)控制；另1人做胃十二指腸動(dòng)脈栓塞。

 

　　首六周里，PDT導致的在十二指腸壁上的小面積壞死，愈合后無(wú)后遺癥；但懷疑2個(gè)病人以后發(fā)生的十二指腸炎與大面積壞死有關(guān)。

 

　　生活質(zhì)量

 

　　研究的所有病人都有梗阻性黃疸，在PDT前，主要靠膽道內支架來(lái)緩解癥狀。6人有腹痛，其中4人需止痛劑（3人需中度緩和，1人需重度鎮痛）。大部分病人在PDT后頭幾天需要重度鎮痛，但到1個(gè)月時(shí)，只有6人需中度緩和，3人需重度鎮痛。PDT后3-4月，6人仍接受中度緩和，7人需重度鎮痛。有2人在PDT后10天內出院，進(jìn)食情況和病人自身感覺(jué)都很理想。11人的卡氏評分在做PDT前為100，其中10人在PDT后一個(gè)月恢復到100。

 

　　所有病人在PDT后都能或長(cháng)或短的出院與家人團聚。因PDT而產(chǎn)生的留院時(shí)間（包括PDT用藥，但不包括化療或臨終關(guān)懷）為5%-38%（平均為11%，只有3人的留院時(shí)間為其生存時(shí)間的20%）。另外，2人在臨終護理院反復接受姑息治療，其余幾個(gè)在臨終護理院的時(shí)間短些，尤其是臨終關(guān)懷。2人因化療副反應留院時(shí)間較長(cháng)，而并非與PDT相關(guān)；2人都用5-FU和絲裂霉素，而其中1人用吉西他濱后，發(fā)現對化療耐受性更好，結果得到一個(gè)較長(cháng)的生存時(shí)間（PDT后15個(gè)月）。

 

　　盡管所有病人有至少一次的住院加重治療，但大部分人在家時(shí)間，在疾病復發(fā)前都感覺(jué)良好。常見(jiàn)黃疸，伴隨或不伴隨膽管炎（6例），通過(guò)短療程的住院治療即可解決。一個(gè)需7次內窺鏡的病人，用了1年時(shí)間拿出和替換膽管內支架，并利用三次機會(huì )做了PDT，使其得到相對有活力的在家時(shí)間，且自身感覺(jué)良好；在PDT后2年的今天他仍健在。

 

　　3例中，需更多住院護理，生活質(zhì)量降低。一名需做胃造口術(shù)的女患者，長(cháng)期疼痛，需要多種醫療護理及姑息治療。同時(shí)，她亦被發(fā)現鎖骨轉移，但對放療有較好響應性。其余2例的主要問(wèn)題都是十二指腸梗阻。

 

　　討論

 

　　此項研究證實(shí)了通過(guò)經(jīng)皮影像引導技術(shù)，PDT/mTHPC治療胰腺癌的可行性。證實(shí)了在腫瘤上產(chǎn)生廣泛壞死區域的可能性，在一些病例中，通過(guò)CT可見(jiàn)的腫瘤部位全被壞死覆蓋。無(wú)治療導致的死亡，大多數病人在治療后10內出院。發(fā)病率比手術(shù)預見(jiàn)的要低。但最重要的問(wèn)題是，PDT對局部腫瘤的殺傷程度就生存時(shí)間和生活質(zhì)量而言，究竟有多少幫助？生存時(shí)間的結果是另人鼓舞的，平均為PDT后9.5個(gè)月。16人中7個(gè)(44%)在PDT后生存超過(guò)1年，9人(56%)在確診后生存超過(guò)1年。2人在PDT后生存超過(guò)2年。生存結果對比其他臨床報道中所述的，關(guān)于無(wú)轉移的、局部性中晚期癌癥確診后平均生存6-10個(gè)月，顯然要好，盡管PDT對生存時(shí)間真正影響的實(shí)驗只能建立在隨機但有條件約束的基礎上。

 

　　研究中被治療的腫瘤并不都是小型的，治療時(shí)的最大直徑為2.5-6cm，同大型手術(shù)切除臨床有可比性。3個(gè)在PDT后第一次掃描中未見(jiàn)腫瘤的病人，表現的最出色，生存期分別為PDT后16，20和30個(gè)月。3人都沒(méi)做化療，其中2人腫瘤較?。?.5和2.8cm），但另1人的腫瘤直徑在做PDT時(shí)達4cm。治療可能影響他們的病程，有2人在做完P(guān)DT后即發(fā)現有多重肝臟轉移，只在治療后生存了4-5個(gè)月，似乎并非PDT所導致。對于其他11人，在PDT后第一次掃描中仍能見(jiàn)腫瘤，他們下一步的病情發(fā)展主要是在胰頭周?chē)植磕[瘤的擴展，不能確定他們的病情發(fā)展是否與PDT相關(guān)。研究中的所有16例經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診為腺癌，盡管有些腫瘤生長(cháng)較慢。那些病灶發(fā)展速度快的病人，如確診和治療的間隔將超過(guò)幾周，會(huì )不太適合PDT。計劃治療時(shí)總有些技術(shù)上和組織上的問(wèn)題，且一些病人來(lái)求診前已化去不少時(shí)間尋找可能的治療手段，故在確診和PDT間總有一段相當長(cháng)的延誤時(shí)間。盡管1個(gè)壺腹癌病人如所期待的，成功在PDT后生存了30個(gè)月，但其他病人并未如此幸運，因此在此研究組中，總體來(lái)說(shuō)，胰頭癌病人的平均生存時(shí)間要比壺腹癌病人長(cháng)。

 

　　任何新的治療手段都要平衡其優(yōu)勢和風(fēng)險。在胰腺附近有很多重要的組織結構，所以必須保證PDT不會(huì )對正常胰腺和其他鄰近組織造成未見(jiàn)的損害。

 

　　我們的實(shí)驗見(jiàn)證PDT對胰腺耐受性好，盡管我們注意到胰頭處過(guò)多的壞死可能導致嚴重的胰腺炎，對這點(diǎn)尚無(wú)臨床證據。還發(fā)現，胰頭處壞死面積過(guò)大可能造成體內主要胰管和腺尾部梗阻。然而，在PDT前，11例中無(wú)記載有治療加劇主要胰管的擴張的證據（其中7人伴隨腺體萎縮）。1人中PDT不經(jīng)意在正常胰腺上造成的壞死愈合好，無(wú)并發(fā)癥。然而，大多數病人在PDT前有嚴重的胰腺外分泌，PDT后情況更差，11人需胰腺的輔助治療。除治療后頭幾天，PDT對葡萄糖耐量無(wú)負面影響。未發(fā)現胰管滲透，胰腺感染或膿腫。由切除或姑息性手術(shù)引起的一個(gè)嚴重的并發(fā)癥是吻合口爆破，但對PDT來(lái)說(shuō)，不存在這個(gè)風(fēng)險。

 

　　在我們倉鼠試驗中，胰腺周?chē)鷮DT最敏感的器官是十二指腸，可以常見(jiàn)已閉合了的十二指腸穿孔。盡管在臨床未見(jiàn)十二指腸穿孔，但人類(lèi)的十二指腸一樣很脆嫩。那3個(gè)十二指腸壁和普通膽管壁間出現裂口的病人，由CT證實(shí)他們那處的十二指腸壁也受到了癌細胞浸潤。雖然如此，這些漏管都無(wú)癥狀。PDT在正常十二指腸壁造成的小面積壞死會(huì )不留后遺癥地安全愈合，但過(guò)大面積的壞死可能會(huì )引起器官狹窄。

 

　　臨床癥狀明顯的、不同程度的十二指腸狹窄在16人中的6人顯現（37%），與胰腺癌導致的不同程度的十二指腸梗阻（15-20%）具有可比性。在這醫院的另一個(gè)臨床研究中，在因胰腺癌安置膽管內支架后，100人中有19個(gè)出現癥狀性十二指腸狹窄，其平均生存時(shí)間為5個(gè)月。超過(guò)一半的到平均生存時(shí)間的病人參加了本研究，盡管樣本數有限，但很明顯，十二指腸狹窄與腫瘤大小及生存時(shí)間有密切關(guān)系。

 

　　我們這些病例中有3人的狹窄問(wèn)題特別嚴重，直接與腫瘤有關(guān)系；其中1人在PDT前就有梗阻，另2人做PDT數月后，在其臨終時(shí)出現梗阻。狹窄只與這3例的治療有關(guān)，其中最多2例的主因可能是PDT。這3個(gè)隨著(zhù)腫瘤發(fā)展而出現的十二指腸狹窄，通過(guò)十二指腸內窺鏡放置已膨脹過(guò)的金屬支架而癥狀性地緩解。對于一個(gè)壺腹癌病人，在PDT后10個(gè)月出現狹窄，很可能與十二指腸疤痕有關(guān)。唯一的棘手問(wèn)題是：一個(gè)女性患者PDT后出現十二指腸梗阻，接著(zhù)她胃十二指腸動(dòng)脈栓塞（梗阻的部分原因是栓塞后結疤所致）；還有個(gè)男性患者，腫瘤環(huán)繞幽門(mén)部，在PDT前就有部分梗阻。盡管這2人都安置了腸支架，但效果差，可能支架在插入后有很強的被拉直的趨向，故無(wú)足夠彎曲度來(lái)重新疏通十二指腸中那段彎曲腸管。未來(lái)的腸支架設計會(huì )克服這問(wèn)題。這2病人中，胃神經(jīng)瘤也可能是造成胃通路延遲的原因，對他們而言，即使胃腸手術(shù)也未必有效果，因PDT前就因環(huán)繞幽門(mén)部的腫瘤而產(chǎn)生部分梗阻。

 

　　治療包住或非常接近主要血管的腫瘤，可能引起腹腔內或胃腸道大出血。有6例，插針后即出現血腫（光照前），盡管無(wú)需進(jìn)一步介入治療即解決。那2個(gè)因PDT引起嚴重出血的病人，在胃腸道內，胃十二指腸動(dòng)脈上也產(chǎn)生了腫瘤壞死，這2病人的治療記錄中均有提到。以上2人中的1個(gè)同時(shí)也是因血腫需要輸血的2人中的1人。在所有病人中，腫瘤在病程中某個(gè)階段都是圍繞著(zhù)，或擠壓，或扭曲其他血管；尤其是上腸系膜靜脈和門(mén)靜脈，但即使在晚期也很少見(jiàn)這些血管被完全閉塞，且未見(jiàn)血液流失。PDT可殺傷在正常動(dòng)脈壁中層里的內皮和平滑肌細胞，但不引起血栓癥或穿孔。靜脈看起來(lái)有相當的抵抗力。如腫瘤直接入侵血管壁會(huì )比較危險，就PDT治療胰腺，我們只用擔心腫瘤入侵動(dòng)脈，甚至到胃十二指腸動(dòng)脈。此外，那個(gè)非常嚴重出血的病人，每個(gè)光纖位置用較高光劑量治療，可能這情況與她的并發(fā)癥有關(guān)。

 

　　所有在正常膽管里有內支架的病人都可能產(chǎn)生梗阻，伴隨或不伴隨感染，盡管金屬支架比塑料的可在病人體內留置較長(cháng)時(shí)間。此項研究里，好幾例病人在PDT前，為減少日后所需的膽管介入，用金屬支架替代了塑料支架，盡管一半病人在第一次PDT時(shí)用的是塑料支架。不管哪種支架都在后續治療中起了重要作用。PDT不是一種熱療方式，在任何情況下，兩種支架都不會(huì )因治療受損。腫瘤在膽管樹(shù)或十二指腸中變大，或支架內碎片積聚都會(huì )造成日后的支架堵塞。塞住的支架可用拖網(wǎng)清掃，如不行，還可在金屬支架插入一塑料支架來(lái)恢復暢通度。如果再堵塞，只有重置支架。有1例需在金屬支架中再次安置支架；有2例放置的內窺鏡過(guò)程有技術(shù)性困難，其中1人需要二次經(jīng)皮，因他已有十二指腸支架；盡管大多數支架更換都很順利。膽管堵塞時(shí)，如內窺鏡方式不可及壺腹，對于有十二指腸支架的病人是個(gè)很大難題。

 

　　樣本數量有限，但支架保持暢通的時(shí)間與其他那些未經(jīng)PDT且生存期差不多長(cháng)的胰腺癌病人有可比性。除1例，因PDT在壺腹周?chē)膫蹖е滤芰现Ъ苣┒伺鲎矊γ娴氖改c壁，其他無(wú)與PDT相關(guān)的支架堵塞。

 

　　此研究中，相對低的并發(fā)癥，無(wú)因治療引起的死亡，以及良好的治療過(guò)程耐受性使我們很放心。與任何形式的胰腺切除相比，PDT病人較簡(jiǎn)易護理和較短康復時(shí)間，盡管這項試驗中的生活質(zhì)量評估并沒(méi)獲得滿(mǎn)分。但另我們鼓舞的是，只有3例在PDT后一個(gè)月的卡氏評分低于PDT前及做PDT時(shí)，10個(gè)病人取得滿(mǎn)分。

 

　　這是個(gè)旨在治療胰腺癌的Ⅰ期研究，使用的光劑量來(lái)源于動(dòng)物試驗的結果。盡管用20J的標準光劑量，每個(gè)治療位置處的壞死量有些差異，各有可能的原因。比預期小的壞死量，可能由于組織中光敏劑的濃度較低，或光纖頂端少量的血降低了傳送到目標組織中的光量，與在其他器官中的情況相似。在以后會(huì )研究PDT過(guò)程中如何控制組織中藥濃度和光強度的方式，也許通過(guò)在治療區域中的接觸點(diǎn)上插入一根細的光纖傳感器。有例在每個(gè)治療位置接受了40J的病人，產(chǎn)生了嚴重的急性并發(fā)癥（主要為出血和十二指腸炎），因此40J是個(gè)過(guò)高劑量。此研究中選用的治療條件適合進(jìn)一步的臨床試驗，尤其當如腫瘤的重要部位錯過(guò)照射的話(huà)，可重復PDT。PDT產(chǎn)生的壞死區域的典型半徑是9mm，因此光纖間間隔12-15mm可產(chǎn)生合適的融合性壞死區。

 

　　大多數病例中，腫瘤在PDT治療邊緣部位復發(fā)，且以后的試驗中也同樣情況。因此，治療前掃描中最好把治療區域范圍定在腫瘤邊界外。根據我們治療經(jīng)驗，在大多數重要血管周?chē)委煻己馨踩?，盡管有時(shí)血管很粗，如穿過(guò)腫瘤實(shí)體的胃十二指腸動(dòng)脈，需要很小心。如腫瘤侵入或接近不止一處的十二指腸壁也應加倍小心處理。

 

　　這是治療胰腺癌的第一個(gè)報導。結果顯示較低的發(fā)病率和死亡率。PDT對治療局部性腫瘤，并且不適合手術(shù)切除的胰腺癌病人尤為有意義。PDT也可同時(shí)與化療或放療合作治療。這些有利的早期結果證實(shí)了PDT在大型試驗中可作為一單獨治療手段，也可同放療或/和化療合用。