【編者按】腫瘤免疫療法患者一旦獲益，將會(huì )有持續響應，這正是腫瘤免疫療法的漂亮所在；但并不是所有患者對免疫療法均有相應；那么如何預估腫瘤患者對免疫療法是否響應？對于不響應的患者如何使其響應是未來(lái)腫瘤免疫療法面臨的課題。

　　來(lái)源：美中藥源

　　作者：呂順

　　新聞事件:

　　美國FDA11月24日批準了施貴寶PD-1抑制劑Opdivo（通用名：nivolumab）的一個(gè)新適應癥，治療之前接受過(guò)治療的晚期腎細胞癌。在一個(gè)有821位晚期腎細胞癌患者參與的隨機、對照臨床試驗中，這些病人之前都接受過(guò)抗血管生成藥物治療并惡化。Opdivo治療組和Afinitor（通用名：everolimus）對照組相比平均生存期從19.6個(gè)月延長(cháng)至25個(gè)月。更重要的是Opdivo組有21.5%的患者應答持續了23個(gè)月，而Afinitor對照組只有3.9%的患者應答持續13.7個(gè)月。所以Opdivo繼續顯示應答時(shí)間優(yōu)勢，而且和PD-L1受體的表達無(wú)關(guān)。

　　藥源解析：

　　腎細胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）在美國是成人最常見(jiàn)的一種腎癌，是泌尿系統中惡性度較高也是最常見(jiàn)的腫瘤之一。在中國腎癌的發(fā)病率在泌尿生殖系統腫瘤中占第二位，僅次于膀胱癌。腎癌的發(fā)病原因至今還不明確，手術(shù)治療依然是早期患者的主要治療手段，也是目前惟一可能治愈這類(lèi)患者的治療方案。對于轉移性（晚期）病人，在Opdivo獲批之前最常見(jiàn)的治療方法是靶向療法，但2007年獲批上市的mTOR抑制劑Torisel（temsirolimus）是唯一一個(gè)在隨機、對照試驗中顯示總生存期優(yōu)勢的上市藥物。

　　和其它適應癥一樣，Opdivo治療RCC也獲得了FDA的突破性藥物認定、快速通道、以及優(yōu)先評審。Opdivo和另一個(gè)mTOR抑制劑Afinitor（2009年獲批RCC）的頭對頭臨床試驗結果表明，Opdivo不僅能顯著(zhù)延長(cháng)晚期RCC患者的平均生存期，總應答率和應答持續的時(shí)間都獲得明顯提高。這也正是免疫療法的beauty所在。

　　藥源之前把Opdivo的療效比作“樂(lè )透彩的大獎”，Opdivo不僅提高了中獎比率，更重要的是同時(shí)也大大增加了“中大獎”的人數。除了RCC之外，Opdivo已經(jīng)獲批治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌（非鱗癌），在多類(lèi)其它腫瘤也顯示出強大治療潛力。

　　Opdivo對晚期RCC患者的耐受性良好，常見(jiàn)副作用包括乏力、咳嗽、惡心、皮疹、呼吸困難、腹瀉、便秘、食欲減退、腰痛及關(guān)節痛。

　　無(wú)容置疑在今后5年腫瘤免疫療法將繼續成為制藥工業(yè)的最大研究熱點(diǎn)之一。更多的免疫哨卡抑制劑將相繼上市，這不僅包括更多的抗PD-1/PD-L1抗體（比如durvalumab），其它的免疫療法（比如IDO抑制劑、STING激動(dòng)劑）以及細胞療法（比如各種CAR-T、TCR-T）也將以最快速度進(jìn)入臨床，占領(lǐng)預計將高達350億美元的免疫抗腫瘤市場(chǎng)。

　　其中制藥工業(yè)的一個(gè)重要工作是開(kāi)發(fā)不同配對的復方組合，比如Opdivo和Yervoy復方組合已經(jīng)獲得FDA批準上市，用于治療轉移性黑色素瘤。雖然這些復方組合的療效優(yōu)勢已經(jīng)獲得證實(shí)，但同時(shí)增加的副作用還有較大的不確定性。比如阿斯列康最近因為T(mén)790變異EGFR抑制劑AZD9291和PD-L1抗體durvalumab組合在臨床試驗中發(fā)現肺間質(zhì)損傷而暫時(shí)中止試驗。所以抗腫瘤免疫療法和其它療法如何搭配、組合將會(huì )是未來(lái)5年臨床開(kāi)發(fā)的重大課題。

　　雖然各個(gè)公司推進(jìn)抗腫瘤免疫療法的速度和強度前所未有，但不得不說(shuō)其中很多PD-1/PD-L1抑制劑作為單方開(kāi)發(fā)的商業(yè)價(jià)值已經(jīng)非常有限。這不僅因為施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda已經(jīng)遠遠領(lǐng)先其它同類(lèi)藥物，而且就目前來(lái)看不僅Opdivo和Keytruda、以及其它抗PD-1抗體的療效和安全性相似，就是抗PD-1和PD-L1抗體的臨床數據也沒(méi)有明顯差距。所以其他競爭者要想在落后情況下獲得較大的市場(chǎng)份額必須尋找競爭優(yōu)勢。

　　比如Incyte以7.7億美元的總額收購江蘇恒瑞的抗PD-1抗體就是為了開(kāi)發(fā)和其IDO抑制劑epacadostat的復方組合。雖然之前Incyte已經(jīng)與默沙東、施貴寶、羅氏、和阿斯列康的PD-1/PD-L1抗體有復方組合合作，但在愈來(lái)愈嚴重的價(jià)格壓力之下開(kāi)發(fā)自己的產(chǎn)品組合顯然有更多的定價(jià)話(huà)語(yǔ)權。除此之外，開(kāi)發(fā)針對這些藥物有明顯臨床區分的靶向藥物輸送系統也是一個(gè)開(kāi)發(fā)途徑。