2015年10月9號在美國腎臟病學(xué)會(huì )雜志發(fā)表了一篇關(guān)于多囊腎基因突變的臨床預測類(lèi)文章。這篇文章表明基因突變性質(zhì)可以反映多囊腎病情惡化程度，一定程度上可能成為臨床預測病情發(fā)展的參考指標。在這個(gè)研究中，來(lái)自美國，加拿大和韓國的研究者調查了220位病人，其中79.5%是歐洲人種，10.9%是亞裔，平均年齡38歲（26-51歲），男性占55%。血肌酐水平0.71-1.09毫克/分升之間。

　　研究者從2個(gè)方面調查：

　　哪個(gè)基因突變

　　突變性質(zhì)

　　他們在84.5%的病人基因中發(fā)現突變，其中：截斷突變38.3%；插入或缺失突變4.3%；錯義突變27.1%；PKD2基因突變30.3%。

　　臨床表現：

　　截斷突變是指在蛋白合成中，基因突變導致翻譯終止信號提前出現，使得蛋白質(zhì)產(chǎn)物變短，破壞蛋白質(zhì)功能。截斷突變的多囊腎病人臨床癥狀較為嚴重，腎體積大于其他三種突變類(lèi)型。他們的腎衰年齡在52.5歲(51.2-53.9歲之間），死亡年齡在65歲（62.7-67.7歲之間）。

　　插入或缺失突變是指DNA分子上插入或者缺失一個(gè)以上的堿基的變化，引起蛋白質(zhì)序列改變，造成較為嚴重基因損傷。插入或缺失突變的多囊腎腎衰年齡在58.6歲(54.9-62.4歲之間），死亡年齡在71.6歲（67.3-75.9歲之間）。

　　錯義突變指由于某個(gè)堿基改變，使編碼一種氨基酸的密碼子變成編碼另外一種氨基酸的密碼子，結果使構成蛋白質(zhì)的數百上千個(gè)氨基酸中有一個(gè)氨基酸發(fā)生變化。錯義突變的腎衰年齡在70.8歲(67.5–74.2)，死亡年齡在77.5(74.6到80.5)。

　　PKD2基因的腎衰年齡在80.0歲(77.1-82.8)，死亡年齡在79.1(76.6to81.6)。

　　除去基因突變因素，造成男性多囊腎患者病情嚴重的因素是環(huán)境因素，比如吸煙和生活方式，還有性激素水平。

　　研究者認為檢查哪個(gè)基因突變（PKD1還是PKD2）和突變的性質(zhì)可以提供給臨床非常重要的病情預測信息。特別是截斷突變的病人臨床癥狀較其他類(lèi)型突變嚴重，病人壽命縮短。相反，女性的PKD2基因突變有最好的臨床表現，許多人將不會(huì )死于腎衰，壽命較長(cháng)。

　　基因檢測目前還是比較昂貴的檢測手段，很多人可能認為除了用于試管嬰兒胚胎植入前遺傳學(xué)診斷以外沒(méi)有多大意義，但是根據這篇最新報道，基因檢測可能成為臨床預測的指標，這個(gè)就意義重大了。這項檢測技術(shù)會(huì )在不久的將來(lái)更加商業(yè)化和廉價(jià)化。

　　常染色體顯性遺傳性多囊腎病是一種最常見(jiàn)的遺傳性腎病。病因是由于PKD1或者PKD2基因突變。在他們研究的49位病人中44(89.8%)人有致病突變。其中42人在PKD1基因突變，2人在PKD2基因突變。10位病人是無(wú)義突變，17位病人是移碼突變，4位病人是剪接突變，1位病人是整碼突變。另外有三個(gè)病人基因大面積重組，9位病人是錯義突變。

　　這49位病人中32人已經(jīng)到達終末期腎衰。研究者們分析了基因突變類(lèi)型和腎衰年齡之間的關(guān)系，他們發(fā)現截短突變的腎衰年齡明顯早于非截短突變（錯義突變和小整碼突變）。

　　截短突變的多囊腎病人腎衰年齡在47歲（43.5到50.5歲）

　　非截短突變的多囊腎病人腎衰年齡在59歲（47到70歲）

　　國外的研究已經(jīng)報道截短突變的多囊腎病人(55歲）腎衰年齡明顯早于非截短突變的多囊腎患者（67歲)。但是根據這篇國內報道的數據顯示他們研究的中國多囊腎病人有更嚴重的表現型，腎衰年齡更早。截短突變平均在47歲，而非截短突變在55歲。唯一的例外是一位非截短突變（錯義突變）的多囊腎病人病情較重，在26歲就接受了右腎移植手術(shù)。

　　目前國內的多囊腎基因檢測情況是怎么樣的呢？我和曾經(jīng)在北京圣谷同創(chuàng )基因公司工作的任博士探討過(guò)這些問(wèn)題：

　　曾就職于北京圣谷同創(chuàng )科技發(fā)展有限公司，該公司和上海長(cháng)征醫院，北京301醫院，南京婦幼，北京軍區總醫院，中日友好和北醫三院等都有密切合作。任博士目前就職于貝瑞爾康

　　中國目前有能力做基因檢測的機構和醫院是哪些？

　　答：中國有能力獨立開(kāi)展二代測序的醫院非常少，多囊腎基因檢測一般采用二代測序技術(shù)，且屬于二代測序中技術(shù)難度比較大的項目，目前國內幾乎沒(méi)有醫院可以獨立開(kāi)展多囊腎基因二代測序檢測。中信湘雅醫院在做，但是它是不是完全采用二代測序目前還不清楚，根據他們的檢測時(shí)間(3個(gè)月以上)看可能仍然主要采用一代測序?；蛘吲紶査麄儠?huì )有樣本的外送來(lái)完成多囊腎基因二代測序檢測。

　　這些醫院是自己做基因檢測還是和基因公司合作？

　　答：目前大部分和基因公司合作，醫院會(huì )向檢測機構外送樣本，90%的二代測序是采用常規的芯片捕獲法，而PKD1基因檢測的難點(diǎn)在于假基因區的存在，常規的二代測序捕獲法由于無(wú)法排除假基因干擾導致了很多假陰性結果的產(chǎn)生。國內目前真正具有假基因識別，排除假基因干擾技術(shù)，在高通量上面排除假基因干擾的只有北京圣谷同創(chuàng )科技發(fā)展有限公司。圣谷同創(chuàng )擁有獨家專(zhuān)利技術(shù)。

　　長(cháng)征醫院今后是要發(fā)展成為自己有能力做基因檢測的醫院還是繼續和基因公司合作？

　　答：圣谷同創(chuàng )現在和長(cháng)征合作非常緊密。梅長(cháng)林教授以前和另一家基因檢測機構合作，一直沒(méi)有找到克服PKD1假基因干擾的有效辦法。2014年7月和圣谷同創(chuàng )的技術(shù)團隊合作以后，迅速突破了這一多囊腎基因檢測的最大難點(diǎn)，該成果還獲得了2014年全國高等院?？萍歼M(jìn)步一等獎?，F在雙方協(xié)作開(kāi)始進(jìn)入三代試管試驗階段。這次的免費檢測活動(dòng)中，圣谷同創(chuàng )會(huì )把儀器，試劑投放到長(cháng)征醫院，同時(shí)對醫院的技術(shù)人員進(jìn)行培訓。在圣谷同創(chuàng )數據分析團隊的支持下，不久長(cháng)征醫院就完全可以自主開(kāi)展多囊腎的NGS檢測。

　　基因檢測的意義？

　　三代試管

　　尚未出現癥狀的多囊腎家族成員的篩查

　　突變沒(méi)有家族史的病人確診

　　對于不需要三代試管，已經(jīng)有明顯臨床表現的多囊腎病人，基因檢測有幫助嗎？

　　答：在目前的階段，這個(gè)基因檢測對多囊腎治療沒(méi)有幫助，根據基因突變位點(diǎn)進(jìn)行精準治療是未來(lái)的方向。目前，這個(gè)基因檢測的首要出發(fā)點(diǎn)是優(yōu)生優(yōu)育。希望做三代試管的多囊腎病人群體是剛需群體。

　　問(wèn)：任博士接觸到的病人樣本中，截斷突變的比率是多少？非截斷突變的比率是多少？截斷突變中那種突變最多？

　　答：我們接觸到的幾百例中國多囊腎病人中，突變類(lèi)型最多的是小片段（20個(gè)堿基以?xún)龋┑牟迦肴笔?，約占50%左右。第二是無(wú)義突變，約占30%左右，錯義突變占百分之十幾的樣子。

　　現在國內外的論文表明這些突變和腎衰年齡密切相關(guān)，截斷突變的病人腎衰年齡較早，任博士怎么看？

　　答：在中國，截斷突變占了絕大多數。這種比較失去了意義，因為大部分都是截斷突變。具體到每個(gè)家系，情況會(huì )有不同，比如說(shuō)家里成員發(fā)病年齡晚，我們傾向認為他們的后代情況要好些。另外，現在多囊腎發(fā)病較早，一個(gè)是因為檢測技術(shù)越來(lái)越先進(jìn)，發(fā)現較早；一個(gè)是現代社會(huì )的壓力，生活方式導致對腎臟的負荷較大。提前診斷是否患有多囊腎，倡導健康的生活方式有助于延緩病情進(jìn)展。

　　截斷突變中分出了移碼突變，剪接突變和無(wú)義突變，這些突變類(lèi)型/位置和表現型是否有存在關(guān)系？

　　答：移碼突變占50%，無(wú)義突變占30%.三個(gè)加起來(lái)占85%到90%。和表現型是否有關(guān)，很難結論。

　　發(fā)生截斷突變的位點(diǎn)越靠前是否預示越嚴重？還是只要是出現截斷突變后果都是一樣的？

　　答：越靠前的突變可能越嚴重，但是這是理論，也不一定是這樣。一個(gè)蛋白質(zhì)的表達很難通過(guò)一個(gè)理論模型來(lái)預測。PKD是個(gè)離子通道蛋白，會(huì )不會(huì )存在其他通路對它有個(gè)代償作用，來(lái)替代它的功能呢？可能有其他基因來(lái)代償PKD基因的功能，所以無(wú)法得出明確結論。