近兩年，在轉移性結直腸癌（mCRC）治療領(lǐng)域引起最多關(guān)注的問(wèn)題莫過(guò)于“腫瘤原發(fā)部位（左、右半）對靶向治療選擇的影響”。2017年4月，《腫瘤學(xué)年鑒》（AnnOncol）發(fā)表了一項來(lái)自意大利那不勒斯第二大學(xué)恰爾迪耶洛（FortunatoCiardiello）教授的大型回顧性匯總分析，該分析納入了6項隨機對照實(shí)驗（RCT），旨在回答對于初始不可切除的RAS野生型mCRC患者，腫瘤原發(fā)部位對化療+EGFR單抗或化療±貝伐珠單抗療效的預測作用。Ciardiello教授在2016年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )及2016年ESMO亞洲年會(huì )上均對此問(wèn)題進(jìn)行了學(xué)術(shù)報告。
北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授點(diǎn)評：
AnnOncol發(fā)表的此項回顧性分析納入了CRYSTAL、FIRE-3、CALGB80405、PRIME、PEAK以及20050108研究，這些研究是關(guān)于左、右半mCRC之間存在不同的最主要臨床證據來(lái)源。該分析結果進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤原發(fā)部位是mCRC患者預后和特定靶向治療療效的預測因素。該分析結論指出左半RAS、RAF野生型mCRC患者優(yōu)先推薦兩藥化療聯(lián)合EGFR單抗治療。就OS而言，EGFR單抗在左半mCRC治療上具有絕對優(yōu)勢，這一點(diǎn)目前已得到許多臨床研究證據支持；對于右半RAS野生型mCRC患者，化療+貝伐珠單抗是優(yōu)選治療方案，但當治療目標為縮小腫瘤時(shí)，EGFR單抗仍然是可選擇的靶向治療藥物，而三藥化療加或不加貝伐珠單抗也可選擇。然而無(wú)論左、右半mCRC，在臨床實(shí)踐中均需結合患者近期及遠期治療目標結合患者年齡、PS評分、基礎疾病、原發(fā)灶情況、生活質(zhì)量等綜合評估，系統治療全程管理患者。此外，回顧性分析有局限性，期待未來(lái)在開(kāi)展相關(guān)臨床試驗時(shí)考慮將腫瘤原發(fā)部位作為分層因素設計在臨床研究中，進(jìn)一步夯實(shí)目前關(guān)于mCRC腫瘤原發(fā)部位對治療選擇的臨床意義。
研究精粹
腫瘤原發(fā)部位可預測mCRC患者預后
左、右半結直腸在胚胎學(xué)起源、生理功能等方面均存在不同，因此目前臨床越來(lái)越傾向于將左右半mCRC看做為兩種不同的疾病。
在6項RCT研究納入的5760例患者中，共有2159例為RAS野生型并可確定腫瘤原發(fā)部位，最終被納入此項匯總分析（Pooledanalysis），其中左半mCRC患者1644例，右半mCRC患者515例。分析結果顯示，無(wú)論化療+EGFR單抗或化療±貝伐珠單抗治療，右半mCRC患者的總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和客觀(guān)緩解率（ORR）均較左半mCRC患者差。因此，該分析在結論中指出：腫瘤原發(fā)部位是mCRC患者預后的預測指標，這與之前的很多臨床研究及META分析結果相吻合。
強化左半RAS野生型mCRC患者接受EGFR單抗治療的理念
鑒于左、右半mCRC可能是兩種截然不同的疾病，因此同樣的治療方案可能取得不同的治療結局?，F有臨床研究證據顯示，腫瘤原發(fā)部位是mCRC靶向治療療效的重要預測因素。
從單獨的研究來(lái)看，CRYSTAL研究結果顯示，FOLFIRE+西妥昔單抗治療可顯著(zhù)改善左半RAS野生mCRC患者的OS、PFS和ORR；FIRE-3研究證實(shí)FOLFIRE+西妥昔單抗治療可顯著(zhù)改善左半RAS野生mCRC患者的OS和PFS。事實(shí)上，在FIRE-3研究中，與右半mCRC相比，該治療方案可將左半mCRC患者的中位OS延長(cháng)20個(gè)月之多，此外，對于左半mCRC患者，FOLFIRE+西妥昔單抗治療的中位OS顯著(zhù)優(yōu)于FOLFIRE+貝伐珠單抗（P=0.002）。
該項匯總分析結果顯示，化療+EGFR單抗與化療±貝伐珠單抗治療對左、右半mCRC患者OS（HR1.50，P<0.001）和PFS（HR1.43，P=0.002）的影響顯著(zhù)不同。對于左半mCRC而言，化療+EGFR單抗較化療±貝伐珠單抗在OS（0.75[0.67–0.84]；P<0.001）和PFS（0.78[0.70–0.87]；P<0.001）方面優(yōu)勢顯著(zhù)，對于右半mCRC則無(wú)顯著(zhù)性差異。此外，化療+EGFR單抗可顯著(zhù)改善左半mCRC患者的ORR（P<0.001），與右半mCRC相比，化療+EGFR單抗治療對左半mCRC患者ORR指標的改善更具優(yōu)勢（P=0.07）?；谏鲜鲅芯拷Y果，該項分析指出需強化左半RAS野生型mCRC患者接受EGFR單抗治療的理念。
此外值得特別注意的是，西妥昔單抗相關(guān)的臨床研究表現出腫瘤原發(fā)部位對患者預后有預測價(jià)值（P＜0.001），然而同為EGFR單抗的帕尼單抗相關(guān)研究則未能體現出上述結論（P=0.47），西妥昔單抗與帕尼單抗在體現腫瘤原發(fā)部位臨床意義方面具有顯著(zhù)差異（P=0.048）。
貝伐珠單抗適用于右半mCRC患者；但當治療目標為腫瘤縮小時(shí)，西妥昔單抗仍然是合理的選擇
目前的數據顯示，對于右半mCRC西妥昔單抗+化療的療效似乎有限，然而CRYSTAL研究（一線(xiàn)治療）和20050181研究（二線(xiàn)治療）結果顯示，西妥昔單抗+化療可以提高右半mCRC患者ORR。
該項匯總分析在討論部分指出，對于右半RAS野生型mCRC患者，三聯(lián)化療+貝伐珠單抗是優(yōu)選治療方案，然而鑒于目前在ORR指標上獲得的數據，雙重化療聯(lián)合EGFR單抗仍然是治療選擇之一。對于以疾病穩定為治療目標的右半RAS野生型mCRC患者，可采用雙重化療或三聯(lián)化療聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行治療，然而由于右半mCRC的預后較差，需要考慮患者對三聯(lián)化療的是否能夠耐受。
Ciardiello教授最后指出，與結直腸不同位置相關(guān)的發(fā)育、遺傳、生理和生物學(xué)差異也許并不能通過(guò)對左右半的簡(jiǎn)單劃分來(lái)體現。然而對左右半mCRC分子特征的綜合評估有助于今后對患者治療結果的改善。未來(lái)，新的隨機對照試驗應該根據原發(fā)性腫瘤位置對患者進(jìn)行分層，如再考慮目前可行治療方案的順序，則需要基于腫瘤原發(fā)部位和分子特征開(kāi)展更多的臨床試驗。
養心安神，抑風(fēng)。用于龍失調引起的風(fēng)入命脈，神經(jīng)官能癥，神昏譫語(yǔ)，多夢(mèng)，耳鳴，心悸顫抖，癲狂，啞結。
健客價(jià)： ￥22.46活血化瘀，活絡(luò )通脈，改善腦梗塞、腦缺血功能障礙，恢復缺血性腦代謝異常，抗血小板聚集，防止腦血栓形成，改善微循環(huán)，降低全血粘度，增強頸動(dòng)脈血流量，主要用于心腦血管栓塞性病癥，主治中風(fēng)、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)騫澀、偏身麻木。
健客價(jià)： ￥31用于感冒或流感引起的發(fā)熱、頭痛；也用于緩解輕、中度疼痛如關(guān)節痛、神經(jīng)痛、牙痛、月經(jīng)痛、肌肉痛。
健客價(jià)： ￥9本品主要用于抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈粥樣硬化患者的心肌梗塞、暫時(shí)性腦缺血或中風(fēng)發(fā)生。同時(shí)可用于鎮痛，消炎，解熱，抗風(fēng)濕。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià)： ￥23.26用于防治血栓栓塞，降低心肌梗塞、腦血栓的形成以及慢性心絞痛的治療；也可用于外科手術(shù)后的心瓣膜病及人工瓣膜手術(shù)后原發(fā)性、復發(fā)性血栓靜脈炎等。
健客價(jià)： ￥25抗血栓：本品對血小板聚集的抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈痿或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定性心絞痛。
健客價(jià)： ￥17阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預防心肌梗死復發(fā)中風(fēng)的二級預防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA)，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)，頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、
健客價(jià)： ￥17補肝益腎，養血安神。用于肝腎不足所致的頭痛眩暈，心悸不寧，失眠多夢(mèng)、健忘。
健客價(jià)： ￥25生精補髓，益氣養血，強腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥19生精補髓，益氣養血，強腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥19抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥9.5抑制下述情況時(shí)血小板粘附和聚集： 1.不穩定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛)； 2.急性心肌梗塞； 3.預防心肌梗塞復發(fā)； 4.動(dòng)脈血管的術(shù)后(動(dòng)脈外科手術(shù)介入后如主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈靜脈搭橋術(shù)，PTCA)； 5.預防大腦一過(guò)性的血流減少(TIA；短暫性腦缺血發(fā)作)和出現早期癥狀(如面部或手臂肌肉一過(guò)性癱瘓或一過(guò)性失明)后預防腦梗塞。
健客價(jià)： ￥12本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥7.7阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下： 降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險 預防心肌梗死復發(fā) 中風(fēng)的二級預防 降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險 降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險 動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA)，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)，頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù) 預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞
健客價(jià)： ￥3心肌梗死,急性心肌梗死,不穩定性心絞痛,骨關(guān)節炎,頭痛,血栓形成,風(fēng)濕性關(guān)節炎,心房顫動(dòng),穩定型心絞痛,風(fēng)濕熱,不穩定型心絞痛,強直性脊柱炎,感冒,川崎病,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。
健客價(jià)： ￥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節炎：除
健客價(jià)： ￥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節炎：除風(fēng)
健客價(jià)： ￥4.5能夠降低眼壓、緩解視疲勞，促進(jìn)淚腺分泌、改善眼睛干澀、發(fā)癢和預防眼部老化。
健客價(jià)： ￥168養心安神。用于心血不足、虛火內擾所致的心悸失眠、頭暈耳鳴。
健客價(jià)： ￥12.63補血滋陰，養心安神。用于陰血不足，失眠夢(mèng)，心悸不寧，五心煩熱，盜汗耳嗚。
健客價(jià)： ￥10.5補血滋陰，養心安神。用于陰血不足，失眠夢(mèng)，心悸不寧，五心煩熱，盜汗耳嗚。
健客價(jià)： ￥12.9鎮驚，安神，行氣。用于心慌氣短，心神不安，氣血淤滯，胸肋刺痛等。
健客價(jià)： ￥52益氣養血，滋陰生津，養心安神。用于氣血兩虧、陰津不足所致的失眠多夢(mèng)，神疲健忘，頭暈頭痛，心悸乏力，口干津少。
健客價(jià)： ￥26用于輕～中度急慢性潰瘍性結腸炎的治療。
健客價(jià)： ￥32
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