原料藥工業(yè)化中最關(guān)鍵的階段無(wú)外乎路線(xiàn)優(yōu)化階段，這是成功轉向生產(chǎn)的基石。因此，在工藝優(yōu)化階段就需要開(kāi)發(fā)人員對生產(chǎn)設備的一些性能有了解，下面就對一些常用生產(chǎn)設備及性能做一個(gè)簡(jiǎn)單的介紹：

　　1、控溫方式及設備

　　·實(shí)驗室控溫

　　供能方式

　　溫度范圍

　　水浴

　　室溫～100℃

　　油浴

　　室溫～200℃

　　冰水浴

　　0℃

　　冰鹽浴

　　-20℃～室溫

　　低溫反應器

　　根據不同設備性能可至-70℃

　　·車(chē)間控溫

　　供能方式

　　溫度范圍

　　深冷

　　-80℃～-20℃

　　冰鹽浴

　　-20℃～室溫

　　水浴

　　室溫～90℃

　　低壓蒸氣浴

　　90℃～140℃

　　油浴

　　140℃～200℃

　　在工藝轉生產(chǎn)期間，涉及能量變化的步驟是最容易與小試階段出現差別的。主要是因為，物料投料量是等比放大，但是能量的傳導并不是等比放大。因此在涉及加熱或者降溫的反應條件時(shí)，特別要注意對工藝參數的調整，從而達到與小試基本一致的結果。

　　大部分工廠(chǎng)的供能介質(zhì)都是水或者蒸汽，也就是控溫范圍在-20℃～110℃，極高或者極低的溫度都會(huì )提高工藝成本，所以在非必要情況下，盡量將控溫范圍選擇在-20℃～110℃的范圍。

　　2、壓力控制

　　在一般的壓力控制方面（除加壓反應），工業(yè)化設備要較實(shí)驗室的反應瓶有較明顯的優(yōu)勢。一方面，實(shí)驗室的普通反應設備一般達不到較好的密封性；另一方面，由于操作性，實(shí)驗室的普通反應設備也沒(méi)有生產(chǎn)設備容易維持在一定的壓力范圍。

　　一般的反應釜，基本能承受2～3個(gè)大氣壓；如需進(jìn)行加壓氫化反應，就需要在氫化車(chē)間進(jìn)行，氫化釜可以承受十幾至幾十個(gè)大氣壓不等，但是氫化車(chē)間的管理成本高，危險系數高，在建廠(chǎng)選址時(shí)，安評和環(huán)評通過(guò)有一定難度。因此，在小試開(kāi)發(fā)階段，選擇反應條件時(shí)一定要結合公司工廠(chǎng)的實(shí)際情況，不可盲目開(kāi)發(fā)。

　　3、反應釜的選擇

　　反應釜的基本類(lèi)型一般有如下幾種：

　　反應釜類(lèi)型

　　適用范圍

　　搪玻璃反應釜

　　基本溫度范圍+非強堿條件

　　不銹鋼反應釜

　　基本溫度范圍+非強酸條件

　　金屬鈦反應釜

　　惰性反應釜，適用范圍廣，價(jià)格昂貴

　　在工藝優(yōu)化的時(shí)候，一定要根據公司工廠(chǎng)的反應釜類(lèi)型進(jìn)行參數及反應條件的篩選，過(guò)于苛刻的反應條件一般工廠(chǎng)不易實(shí)現。而且，不是所有的反應釜都可以進(jìn)行轉速調節，如果在反應及純化階段對轉速有特殊需求，就要在數據充分的情況下向工廠(chǎng)提出設備改造的要求。

　　4、危險物質(zhì)的使用

　　小試開(kāi)發(fā)階段，由于規模較小，不是極其危險的物料都會(huì )使用。但是，當進(jìn)入工廠(chǎng)，物料的規模加大，一些不穩定物料的危險系數就會(huì )隨之增加。危險物質(zhì)的使用，除了工藝本身不可避免以外，也與國內目前的設備、管理有相當大的關(guān)系。一般將危險物料分為如下兩類(lèi)：

　　·嚴格管制物料

　　酰氯、二氯亞砜、三氯氧磷、氫化鈉等

　　·禁止使用物料

　　金屬鈉、金屬鉀、氟化氫、金屬鋰等劇毒、極危險、極不穩定的物質(zhì)

　　在開(kāi)發(fā)階段，一定要避免使用“禁止使用物料”進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)及優(yōu)化。如需使用甲醇鈉等這類(lèi)由禁止使用物料制備的物質(zhì)，可以直接購買(mǎi)化工品；若是穩定性差，不易儲存的物質(zhì)，也可以現用現買(mǎi)，并且要求廠(chǎng)家按照工藝中的投料方式進(jìn)行分包裝。

　　對于“嚴格管制物料”，在生產(chǎn)期間一定要保證人員的防護、通風(fēng)等安全措施，時(shí)刻把安全生產(chǎn)放在第一位。

　　其二

　　在上一節中，我們提到了如何在一個(gè)工藝反應的過(guò)程中選擇適合工業(yè)化生產(chǎn)的方式，以及在參數優(yōu)化時(shí)隨時(shí)結合工業(yè)化放大的特點(diǎn)和需求。在將工藝由實(shí)驗室轉向工廠(chǎng)、將樣品轉化成產(chǎn)品的過(guò)程中，做好反應、控制反應只是第一步，也是很重要的基礎。怎樣能將反應所生成的產(chǎn)品盡可能保質(zhì)保量的得到，這才是我們的終極目標，實(shí)現這個(gè)目標的過(guò)程謂之分離純化。

　　分離純化的方法

　　常規方法：萃取、洗滌、結晶等，用于批量較大的大規格產(chǎn)品

　　柱層析：月產(chǎn)量不超過(guò)10kg、年產(chǎn)量不超過(guò)50kg的品種

　　制備液相：一般用于生物制品的純化，如：蛋白質(zhì)、多肽（如利那洛肽）

　　分離：

　　工廠(chǎng)中使用常規分離方法最多，其中的分離方法一般均為物理分離。包括：“液-液分離”、“固-液分離”，工業(yè)化中是不能做到“固-固分離的”。針對不同的分離類(lèi)型，操作手段及選用的設備也是不同的，如下表所示：

　　分離類(lèi)型

　　產(chǎn)品所處相

　　操作手段

　　選用設備

　　液-液分離

　　密度大的相中

　　分液

　　反應釜

　　密度小的相中

　　分液

　　反應釜

　　固-液分離

　　固相中

　　離心

　　離心機

　　液相中

　　過(guò)濾

　　鈦棒過(guò)濾器（抽濾器）

　　液-液分離：

　　在實(shí)際的操作中，一種稱(chēng)為萃取、另一種稱(chēng)為洗滌。在進(jìn)行萃取時(shí)，盡量選擇密度相對大且產(chǎn)品分配比高的溶劑；進(jìn)行洗滌時(shí)，盡量選擇除雜效果好、密度相對小且產(chǎn)品分配比低的溶劑。這樣在實(shí)際生產(chǎn)的操作時(shí)，可以減少多次倒釜的繁瑣操作，從而增加工藝的可操作性。對于洗滌和萃取次數，最好不要超過(guò)三次，同樣也是從工藝的可操作性出發(fā)，除非有充足的數據支持，才會(huì )進(jìn)行較多次數的重復操作。

　　此種分離手段，最常遇到的問(wèn)題就是乳化，為了避免和解決乳化的問(wèn)題，在優(yōu)化的過(guò)程中就應考慮到如下幾點(diǎn)：

　　1、盡量使水相pH值保持在弱堿、中性及酸性條件

　　2、考慮到溶劑在不同季節溶解度的問(wèn)題

　　3、使用鹽水替代純水

　　4、如果產(chǎn)品對熱有一定的耐受，可以通過(guò)加熱進(jìn)行破乳

　　5、如果有機相為高沸點(diǎn)溶劑，可以考慮通過(guò)離心、過(guò)濾等手段進(jìn)行破乳

　　固-液分離：

　　此手段在結晶純化的過(guò)程中最為常用，尤其是離心的手段。是否適合進(jìn)行離心，主要考慮固體顆粒的粒徑，一般粒徑在10~100μm就會(huì )比較順利的進(jìn)行離心，粒徑在10μm以下離心就較為困難。通俗的講就是顆粒越大越易離心，例如像白砂糖；相反就非常困難，例如像面粉那樣。

　　還有就是過(guò)濾，一般是為了收集液體，包括抽濾和壓濾。抽濾是形成負壓的過(guò)程，適用于沸點(diǎn)較高不易揮發(fā)的溶劑，以避免在抽濾的過(guò)程中有較多產(chǎn)品在廢渣中析出；壓濾是對體系施加正壓的過(guò)程，適用于大多數溶劑，尤其在熱濾操作時(shí)使用較多。

　　純化：

　　以上所提到的分離手段也有一定的純化作用，此段所詳述的純化指的是針對API的最終純化手段，當然也可應用于中間體的純化。

　　結晶：

　　結晶為API最終純化最為常用的手段，在優(yōu)化結晶工藝時(shí)應考慮如下幾點(diǎn)：

　　1、針對不同目標晶型選擇不同溶劑、不同結晶條件

　　2、一般選擇攪拌結晶排除靜止結晶，后者粒徑無(wú)法控制、易板結不易放料、易包夾溶劑及易包夾雜質(zhì)等，前者反之

　　3、避免析晶過(guò)快，析晶過(guò)快不利于除雜

　　4、可通過(guò)梯度析晶對固體的顆粒及粒徑在一定程度上進(jìn)行控制，除雜效果好且便于離心

　　5、在良性溶劑的選擇方面，最好選擇可以在2-4倍體積可將API粗品完全溶清（可加熱）的溶劑，一方面考慮收率，另一方面考慮進(jìn)入精烘包需要人料分離

　　6、以純化為基礎，考察溫度及不同不良溶劑量對收率的影響

　　以上為結晶工藝適應工業(yè)化一般需要考慮的方面，在離心較為困難時(shí)就需要考慮到調整結晶工藝。

　　除了結晶，還可以進(jìn)行打漿純化，一般打漿純化手段建議使用在中間體的純化中，主要考慮到API的最終純化需要在精烘包進(jìn)行，如果有充足的數據支持，對API使用打漿純化也不是未嘗不可。

　　柱層析：

　　柱層析純化，主要使用在規格批量較小的產(chǎn)品中，且通過(guò)較為充分的研究，證明在研發(fā)周期的特定時(shí)間段，只有通過(guò)此手段才可獲得目標量的產(chǎn)品。使用此種手段，在制定質(zhì)量標準時(shí)，一定要考慮到所用固定相引入的雜質(zhì)。選擇洗脫溶劑時(shí)，同樣盡可能選擇二三類(lèi)溶劑，不選擇一類(lèi)溶劑、石油醚（混合物）及乙醚（易爆）等；如果涉及晶型要求，在選擇洗脫溶劑是也需有所取舍，或者最后通過(guò)轉晶實(shí)現。

　　制備液相：

　　一般用于獲得規格很小、活性較高的純化物質(zhì)，目前較多的應用在通過(guò)發(fā)酵手段、生物手段制備的活性物質(zhì)的純化，或者通過(guò)固相合成技術(shù)制備的多肽類(lèi)物質(zhì)的純化。其特點(diǎn)在于，所需純化液體積較大、效率較低等，因此只適合制備純化規格小、活性高、市場(chǎng)有限及附加值高的產(chǎn)品。