肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，因此成為藥物損傷的主要器官之一。對于血液病患者，特別是血液腫瘤患者，治療中常用的抗腫瘤藥物和其他的基礎藥物是導致血液病患者DILI的主要原因。由于新藥的不斷出現和對DILI認識的進(jìn)展，由《中華血液學(xué)雜志》雜志社再次組織國內血液學(xué)領(lǐng)域專(zhuān)家，反復討論后形成了2016年版的專(zhuān)家共識，供臨床醫務(wù)人員參考。

　　藥物性肝損傷（DILI）是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥等所誘發(fā)的肝損傷，大多數為急性。對于惡性血液病患者，化療藥物的直接細胞毒作用和藥物代謝可造成肝損傷，化療后各種感染以及隨之應用的各種抗生素也會(huì )導致肝損傷，進(jìn)而迫使化療強度減低，從而影響化療的療效，導致患者的中位生存期明顯縮短。

　　血液病患者DILI的高危人群

　?、亠嬀普?、孕婦、老年人、兒童等；

　?、诎橛闷渌幬镎?，如抗細菌、抗真菌藥物；

　?、塾刑囟ㄋ幬锇l(fā)生不良反應病史的患者；

　?、苡谢A疾病的患者；

　?、萦?a target="_blank" href="http://m.gunswipe.com/yuer/beiyun/ysyc/" name="InnerLinkKeyWord">遺傳因素的患者；

　?、抻胁《拘愿窝椎嚷愿尾≌?；

　?、吒闻K移植患者；

　?、喟樘悄虿』蚍逝?；

　?、岷嫌妹庖咭种苿┱?；

　?、馊苎?、移植和輸血也是發(fā)生肝損傷的高危險因素。

　　血液病患者的DILI診斷

　　1.臨床表現

　　急性DILI：多數患者無(wú)明顯癥狀，僅有肝臟生化指標不同程度升高；部分可有消化道癥狀；淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和皮膚瘙癢等；少數患者可有發(fā)熱、皮疹等過(guò)敏表現，或伴有其他肝外器官損傷的表現；病情嚴重者可出現ALF或亞急性肝功能衰竭（SALF）。

　　慢性DILI：可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等；少數患者還可出現肝竇阻塞綜合征（SOS）/VOD及肝臟腫瘤等。

　　2.診斷要點(diǎn)

　　全面細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因。

　　當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，應仔細甄別最可能原因。

　　生化學(xué)診斷標準為出現以下任一情況：①ALT≥5倍ULN；②A(yíng)LP≥2倍ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3倍ULN且TBIL≥2倍ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標準，而主要是對治療決策更具參考意義。

　　必要時(shí)應考慮肝活檢。

　　3.診斷評估方案

　　2016版共識推薦RUCAM作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應用量表。>8分為極可能），6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，≤0分為可排除（推薦級別為1B）。評估包含以下內容：

　?、儆盟幨?，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間。

　?、诓〕涕L(cháng)短和生化指標異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)。

　?、畚ｋU因素。

　?、芎喜玫钠渌幬?。

　?、莞螕p傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化指標異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。

　?、菟幬锔味拘孕畔?。

　?、匏幬镌偌ぐl(fā)反應。

　　由于DILI發(fā)病機制復雜多樣，臨床表現差異也很大，所以診斷量表只能作為參考。當前在無(wú)特異性診斷標志的情況下，診斷還多依靠臨床醫師正確的邏輯思維和推理，診斷DILI仍以排除法為主，同時(shí)，應注意可引起患者血液生化指標異常的非藥物因素和非肝臟因素。

　　DILI的預防

　　對于DILI應遵循"預防為先"的原則，需要熟悉所用抗腫瘤藥物的用藥指征或聯(lián)合方案的肝毒性，原則上需掌握：

　?、俦M可能避免有肝毒性的藥物聯(lián)合應用；

　?、谠敿氃?xún)問(wèn)病史，對有肝臟基礎疾病的高危人群慎重選用肝毒性藥物，并注意藥物劑量；

　?、蹖τ诩韧委熀蟪霈F肝損傷的患者應根據肝損傷的程度調整所用的藥物及劑量；

　?、芑熎陂g和化療后密切監測肝功能，一旦出現肝功能異常及時(shí)停用相關(guān)藥物并積極行護肝治療；

　?、葜匾暬颊咧髟V，定期監測肝功能，必要時(shí)預防性使用保肝藥物?；颊咴诘?個(gè)化療療程出現肝損傷，在第2個(gè)療程需要預防保肝。

　　血液病患者DILI的規范化治療

　　基本治療原則：①及時(shí)停用可疑致肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物；②應充分權衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續用藥導致肝損傷加重的風(fēng)險；③根據DILI的臨床類(lèi)型選用適當的保肝治療；④ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

　　1.停藥

　　使用可能造成嚴重肝損傷的藥物后任一時(shí)刻監測到肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN），同時(shí)伴T(mén)BIL升高（高于3倍ULN），該藥物需停用。

　　若ALT任一時(shí)刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持續2周；ALT高于3倍ULN同時(shí)血清TBIL高于2倍ULN，PTINR高于1.5，或其他預示嚴重肝損傷的癥狀，需停用該藥。

　　為避免貿然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險，FDA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現下列情況之一）：

　?、傺錋LT或AST>8倍ULN；

　?、贏(yíng)LT或AST>5倍ULN，持續2周；

　?、跘LT或AST>3倍ULN，且TBIL>2倍ULN或PT-INR>1.5；

　?、蹵LT或AST>3倍ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和（或）嗜酸粒細胞增多（>5%）。

　　2.保肝治療

　　目前臨床使用的保肝藥種類(lèi)繁多，主要有如下幾種分類(lèi)：

　　甘草酸類(lèi)抗炎護肝藥：指南推薦異甘草酸鎂用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI，推薦級別為1A。

　　抗氧化類(lèi)藥物：代表藥物主要為水飛薊素類(lèi)和雙環(huán)醇。臨床可快速降低ALT、AST，尤其是ALT。

　　緩解膽汁淤積的藥物：?；?a target="_blank" href="http://m.gunswipe.com/product/02342.html" name="InnerLinkKeyWord">熊去氧膽酸是最新的第三代口服膽汁酸，是熊去氧膽酸（UDCA）的生理活性形式，是一種安全高效的、可取代UDCA的治療藥物，具有更高的安全性和生物利用度，分泌和轉運更快，水溶性更好、毒性更低，能更有效地保護肝細胞，但臨床應用證據不夠充分。

　　保肝解毒藥：代表藥物為谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。

　　肝細胞膜修復保護劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿。

　　選用保肝藥物時(shí)，可考慮以下原則：

　?、俸?jiǎn)化用藥。最好選擇1種具有多重作用機制的藥物，既能保肝，又不增加肝臟代謝負荷，又不帶來(lái)額外經(jīng)濟負擔；

　?、谶x擇療效確切的藥物；

　?、鄞蠖鄶邓幬镆钥诜緩接盟?，但部分藥物僅有針劑，部分藥物則兼而有之，其中部分藥物如甘草酸類(lèi)兩種給藥途徑有一定差異，故肝功能衰竭時(shí)多靜脈給藥為主，對肝炎突發(fā)患者常見(jiàn)靜脈滴注后改為口服的序貫治療；

　?、茏⒅厮幬锇踩?。用藥期間應定期觀(guān)察患者的癥狀、體征和肝功能變化，必要時(shí)及時(shí)調整用藥方案；

　?、莶糠炙幬镉幸欢ú涣挤磻?，應謹慎并注意鑒別，以免誤判誤診；

　?、薇匾獣r(shí)可考慮聯(lián)合用藥。

　　對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用NAC。視病情可按50~150mg？kg-1？d-1給藥，療程至少3d。

　　糖皮質(zhì)激素應用于DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權衡治療獲益和可能的風(fēng)險，宜用于治療免疫機制介導的DILI。AL-DILI多對糖皮質(zhì)激素治療應答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復發(fā)。

　　異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI。

　　輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或腺苷蛋氨酸，但均有待高級別的循證醫學(xué)證據支持。