一、適應證的病理學(xué)與流行病學(xué)簡(jiǎn)介

　　CML全稱(chēng)慢性髓性白血病，是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15%，全球年發(fā)病率約為1.6~2.0/10萬(wàn)。1986~1988年在我國22個(gè)?。ㄊ?、自治區）46個(gè)調查點(diǎn)進(jìn)行的全國白血病發(fā)病情況調查結果顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬(wàn)。此后，國內地個(gè)地區的流行病學(xué)調查顯示CML的年發(fā)病率為0.39~0.55/10萬(wàn)。中國CML患者較西方更為年輕化，國內幾個(gè)地區的流行病學(xué)調查顯示CML的中位發(fā)病年齡約為45~50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。

　　二、CML的治療現狀

　　《中華血液學(xué)雜志》于今年4月分刊發(fā)了由30位國內血液學(xué)專(zhuān)家研究討論后制定的《慢性髓性白血?。–ML）診療指南（2013版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》），為血液科醫生和腫瘤科醫生提供了最權威的臨床指導。

　　中華醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì )主任委員、上海瑞金醫院血液科主任沈志祥教授介紹，CML雖然癥狀不典型，有的人即使已經(jīng)患病也不知道，但它沒(méi)有急性白血病那樣兇險，治療上由于造血干細胞移植往往受限于供者有無(wú)、患者年齡等多種因素，因此可以以口服靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼為主。伊馬替尼作為一線(xiàn)治療藥物使CML患者的10年生存率達85%～90%，部分患者還可能實(shí)現停藥后長(cháng)期緩解。因此，“伊馬替尼逐步取代干細胞移植成為首選一線(xiàn)方案。”

　　《指南》明確提出：慢性期患者首選治療為酪氨酸激酶抑制劑（TKI），推薦首選伊馬替尼400毫克，每日1次。治療期間應定期監測血液學(xué)、細胞及分子遺傳學(xué)反應，參照符合我國特色的CML患者治療反應標準進(jìn)行治療反應評估，隨時(shí)調整治療方案。沈志祥表示，從不可治的惡性血液腫瘤，到像高血壓、糖尿病等慢性病一樣成為可控可治的“慢性病”，藥物治療使目前部分CML患者實(shí)現了停藥后長(cháng)期緩解，達到臨床治愈的目的。

　　沈志祥還談到，《指南》推薦，如果對伊馬替尼治療反應欠佳以及治療失敗的患者，在評價(jià)治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎上及時(shí)行bcr／abl激酶區突變檢測，可以適時(shí)更換第二代TKI類(lèi)藥物。目前國內可供選擇的有尼洛替尼或達沙替尼，同樣會(huì )獲得良好的生活質(zhì)量。

　　三、治療藥物簡(jiǎn)介

　　甲磺酸伊馬替尼（ImatinibMesylate）

　　甲磺酸伊馬替尼是諾華制藥推出的第一個(gè)TKI類(lèi)CML治療藥物，其膠囊剤與片劑先后于2001年5月與2003年4月獲得FDA批準，商品名Gleevec，目前膠囊剤在美國已經(jīng)撤市。根據NEWPORT數據庫下的DOSAGEFORM子數據庫，伊馬替尼膠囊與片剤先后于2002年7月與2008年10月在中國上市，商品名Glevic（格列衛），目前，兩種劑型在中國均處于有效的市場(chǎng)狀態(tài)。自2001年首次獲得FDA批準以來(lái)，伊馬替尼的適應證不斷擴大，根據其2016年獲FDA批準的藥品說(shuō)明書(shū)，甲磺酸伊馬替尼片的適應證如下所示。

　　新近確診的處于慢性期的費城染色體陽(yáng)性慢性髓性白血病成人與兒科患者。

　　先前使用干擾素-α治療無(wú)效的處于急變期、加速期或慢性期的費城染色體陽(yáng)性慢性髓性白血病患者。

　　復發(fā)型或難治型費城染色體陽(yáng)性急性淋巴細胞性白血病成人患者。

　　聯(lián)合化療用于新近確診的費城染色體陽(yáng)性急性淋巴細胞性白血病兒科患者。

　　根據FDA批準的診斷檢查確診為PDGFR（血小板衍化生長(cháng)因子）基因重排所致骨髓增生異常/骨髓增生性（MDS/MPD）疾病

　　根據FDA批準的診斷檢查確診為不帶有D816Vc-Kit突變或c-Kit突變狀態(tài)不明的侵襲性系統性肥大細胞增多癥（ASM）

　　帶有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）與/或慢性嗜酸性粒細胞白血?。–EL）的成年患者；以及FIP1L1-PDGFRα融合激酶陰性或狀態(tài)不明的HES與/或CEL成年患者。

　　不可手術(shù)切除的、復發(fā)型與/或轉移性隆突性皮膚纖維肉瘤成人患者。

　　Kit（CD117）陽(yáng)性的不可手術(shù)摘除的與/或轉移性惡性胃腸道基質(zhì)瘤（GIST）患者。

　　Kit（CD117）陽(yáng)性GIST切除后成人患者的輔助治療。

　　伊馬替尼是諾華公司的明星重磅炸彈級藥物，2005年至2015年全球范圍內甲磺酸伊馬替尼的銷(xiāo)售額如下圖所示。

　　根據Pharmarket的數據庫，2011年至2015年全國147個(gè)城樣本醫院內伊馬替尼的銷(xiāo)售額如下圖所示。

　　2015年4.92億元的銷(xiāo)售額中，片剤與膠囊剤所占份額如下圖所示

　　原研方在中國申請的伊馬替尼相關(guān)專(zhuān)利如下表所示

　　雖然原研方申請的晶型專(zhuān)利2018年7月才到期，但是該專(zhuān)利授權的權利要求僅保護了β晶型，而α晶型未獲保護。江蘇正大天晴制藥則申報了α型甲磺酸伊馬替尼原料藥及其膠囊剤，且已獲批上市，商品名格尼可；此外豪森藥業(yè)的伊馬替尼則因為其研制出擁有自主知識產(chǎn)權且適于藥物開(kāi)發(fā)的突破性晶型專(zhuān)利（原案CN201010176726.2，分案CN201410026320.4），并憑借其自主創(chuàng )新成果獲得了該藥片劑（商品名：昕維）類(lèi)首仿新藥證書(shū)和生產(chǎn)許可。

　　國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利復審委員會(huì )于2015年10月23日做出第27371號無(wú)效決定，宣布伊馬替尼治療胃腸道基質(zhì)瘤的用途專(zhuān)利，即CN01817895.2號專(zhuān)利全部無(wú)效。但是該專(zhuān)利目前尚處于有效的狀態(tài)。

　　根據藥智網(wǎng)信息，截止2016年12月30日，147件伊馬替尼相關(guān)的國內申報中，已獲批準的申報如附表一所示。

　　達沙替尼（Dasatinib）

　　達沙替尼系百時(shí)美施貴寶公司推出的TKI類(lèi)CML治療用藥，本品的水合物片剤的形式最早先后于2006年6月28日與2006年11月20日分別獲得FDA與EMA批準，商品名均為Sprycel。目前FDA批準Sprycel每天口服一次，用于治療：

　　新確診的處于慢性期的費城染色體陽(yáng)性的CML成人患者。

　　對包括伊馬替尼在內的先前治療用藥耐藥或不耐受的慢性、加速或髓樣或淋巴細胞急變期費城染色體陽(yáng)性CML成人患者。

　　先前治療用藥耐藥或不耐藥的費城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細胞白血病成人患者。

　　2012年1月，達沙替尼片在中國上市，商品名施達賽。與伊馬替尼相比，一項頭對頭試驗結果顯示，CML患者分別用一線(xiàn)的達沙替尼與伊馬替尼治療，第4年時(shí)，達沙替尼組與伊馬替尼組的重要分子學(xué)反應率分別為76%與63%，前者優(yōu)于后者，而兩組的總存活率分別為93%與92%。此外，Study-017結果說(shuō)明，使用伊馬替尼后進(jìn)展至加速期或急變性的患者使用達沙替尼的無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間顯著(zhù)長(cháng)于使用伊馬替尼的情況。就安全性而言，達沙替尼治療后中性粒細胞減少癥、血小板減少癥與貧血等不良反應的發(fā)病率也與伊馬替尼相當。此外，達沙替尼用藥不受進(jìn)食的影響，這一點(diǎn)優(yōu)于尼洛替尼。

　　2006年至今，全球范圍內達沙替尼片的銷(xiāo)售額如下圖所示

　　達沙替尼2012年才在中國上市，樣本醫院內的銷(xiāo)售額記錄起自2013年，2013、2014與2015年的銷(xiāo)售額分別為450.6萬(wàn)元、1106.3萬(wàn)元與2138.9萬(wàn)元。

　　達沙替尼系以其一水合物的形式供藥用，PMDA審評文件指出，達沙替尼一水合物不存在多晶現象。

　　百時(shí)美施貴寶公司所申請的第CN00806206.4號中國專(zhuān)利是為達沙替尼在中國申請的原始化合物專(zhuān)利，該專(zhuān)利已被駁回，但申請人又于2008年又遞交了分案申請（第CN200810181794.0號專(zhuān)利），后者尚在實(shí)質(zhì)審查階段，若獲得授權，則將于2020年4月11日失效。因此，達沙替尼化合物在中國暫無(wú)專(zhuān)利保護。

　　百時(shí)美施貴寶公司還在中國申請了達沙替尼晶型專(zhuān)利CN200580011916.6，該專(zhuān)利提供了多種晶型的制備方法，包括一水合物H1-7、丁醇合物、純形式N-6、純形式T1H1-7，但僅有一水合物晶型，也就是原研藥所用晶型獲得了保護。

　　目前，正大天晴的國產(chǎn)達沙替尼片已獲得了生產(chǎn)批文，且已上市銷(xiāo)售。根據蘇州晶云2014年公布的第三方研究結果，百時(shí)美施貴寶公司達沙替尼上市品所用的晶型為一水合物晶型H1-7，而正大天晴達沙替尼片中使用的是無(wú)水物晶型N-6，且未檢出CN200580011916.6專(zhuān)利保護的一水合物晶型H1-7。

　　除了正大天晴，已經(jīng)獲準臨床的達沙替尼申請廠(chǎng)家包括：浙江海正藥業(yè)股份有限公司、辰欣藥業(yè)股份有限公司、哈藥集團制藥總廠(chǎng)、山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司、山東羅欣藥業(yè)股份有限公司、海南錦瑞制藥有限公司、四川美大康華康藥業(yè)有限公司、正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司、湖南科倫制藥有限公司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司、國藥一心制藥有限公司、齊魯制藥（海南）有限公司、上海創(chuàng )諾制藥有限公司、南京優(yōu)科制藥有限公司、石藥集團中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司、齊魯安替（臨邑）制藥有限公司、江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、連云港宏創(chuàng )藥業(yè)有限公司、南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司。其中，南京卡文迪許的母公司雙鷺藥業(yè)撤回了達沙替尼的申報。其余國內申報均在審評中或狀態(tài)不明。

　　鹽酸尼洛替尼（NilotinibHydrochloride）

　　尼洛替尼是諾華公司推出的該公司第二個(gè)TKI類(lèi)CML治療用藥，本品主要抑制BCR-ABL。鹽酸尼洛替尼膠囊先后于2007年10月29日與2007年11月19日先后獲得FDA與EMA的批準，商品名Tasigna。目前，FDA批準的適應證包括：

　　治療新確診的處于慢性期的費城染色體陽(yáng)性CML成人患者

　　治療對先前治療用藥（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的慢性期與加速期的費城染色體陽(yáng)性的CML成人患者。

　　2009年，中國SFDA批準鹽酸尼洛替尼片進(jìn)口，商品名達希納。

　　與伊馬替尼相比，尼洛替尼的優(yōu)勢體現在：

　　頭對頭ENESTnd試驗結果顯示，尼洛替尼第5天的重要分子學(xué)反應率優(yōu)于伊馬替尼（兩者差異為21%~24%）；

　　第4年，尼洛替尼組的整體存活率顯著(zhù)優(yōu)于伊馬替尼，分別為96.7%與93.3%

　　用藥4年后，尼洛替尼組患者進(jìn)展至急性期的風(fēng)險顯著(zhù)低于伊馬替尼組，分別為0.7%與4.8%。

　　相同的頭對頭試驗中，分別用藥1年后，尼洛替尼組內中性粒細胞減少癥、體液潴留與消化道不良反應的發(fā)病率均低于伊馬替尼。

　　上市以來(lái)，全球范圍內尼洛替尼的銷(xiāo)售額如下圖所示

　　樣本醫院內鹽酸尼洛替尼膠囊的銷(xiāo)售額如下圖所示

　　尼洛替尼系以其鹽酸鹽一水合物的形式供藥用。尼洛替尼的EPAR審評文件指出，鹽酸尼洛替尼共有A、B、C三種結晶形式與一種無(wú)定型形式，其中以B型最穩定，故將其應用于藥物產(chǎn)品中。

　　諾華公司所申請的第CN03818728.0號中國專(zhuān)利是為尼洛替尼于中國所申請的化合物專(zhuān)利，該專(zhuān)利已獲得授權，將于2023年7月3日失效。

　　諾華公司所申請且已經(jīng)獲得授權的第CN200680026444.6號專(zhuān)利于其授權審定說(shuō)明書(shū)的權利要求1覆蓋了鹽酸尼洛替尼一水合物，說(shuō)明書(shū)中對A、B、C三種結晶形式予以了描述說(shuō)明。該專(zhuān)利將于2026年7月17日失效。

　　目前暫無(wú)國產(chǎn)的尼洛替尼獲批上市，南京先聲東元制藥有限公司、四川協(xié)力制藥有限公司、江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、成都市湔江制藥廠(chǎng)與連云港宏創(chuàng )藥業(yè)有限公司已經(jīng)獲準臨床。

　　博舒替尼（Bosutinib）

　　博舒替尼是由惠氏公司（后被輝瑞收購）推出的TKI類(lèi)類(lèi)CML治療藥物，其片剤先后于2012年4月9日與2013年7月23日分別獲得FDA與EMA批準，商品名Bosulif，其中EMA的批準系為“有條件批準”。在美國，博舒替尼僅獲準用于治療對先前治療藥物耐藥或不耐受的慢性其、加速期或急變期的費城染色體陽(yáng)性的CML成人患者。

　　博舒替尼尚未獲準進(jìn)口，但是輝瑞/惠氏公司的進(jìn)口注冊已被批準臨床。與前文介紹的藥物相比，目前博舒替尼僅獲準用于二線(xiàn)治療，而本品在二線(xiàn)用藥中的優(yōu)越的有效性被認為是其主要的優(yōu)勢之一。

　　上市以來(lái)，全球范圍內博舒替尼的銷(xiāo)售額如下圖所示

　　博舒替尼系以其水合物供藥用，EPAR審評文件指出，博舒替尼的Ⅰ型結晶熱力學(xué)最穩定，因而是其藥用晶型?；菔瞎舅暾埖岩蛭蠢U專(zhuān)利費而導致專(zhuān)利權終止的第CN01807202.X號專(zhuān)利是為博舒替尼在中國申請的化合物專(zhuān)利?；菔瞎舅暾埖研汲坊氐牡贑N200680031171.4號專(zhuān)利是為博舒替尼一水合物晶型專(zhuān)利。

　　上述兩件專(zhuān)利均未申請分案，但惠氏惠氏公司申請的CN200880021934.6號專(zhuān)利保護了博舒替尼治療抗伊馬替尼的白血病的醫藥用途，該專(zhuān)利已經(jīng)獲得授權，有效期至2028年4月29日。

　　北京賽林泰醫藥技術(shù)有限公司、連云港潤眾制藥有限公司、正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司、南京華威醫藥科技開(kāi)發(fā)有限公司、天津市漢康醫藥生物技術(shù)有限公司申報的博舒替尼與/或其片劑已獲準臨床。

　　鹽酸泊那替尼（PonatinibHydrochloride）

　　鹽酸泊那替尼系Ariad公司推出的新一代TKI類(lèi)CML治療藥物，本品的片劑先后于2012年12月14日與2013年7月1日分別獲得FDA與EMA的批準，商品名Iclusig。FDA最早批準本品用于治療：

　　對其他TKI類(lèi)藥物耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的CML成人患者

　　對其他TKI類(lèi)藥物耐藥或不耐受的費城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細胞白血病

　　上市后初期，泊那替尼因為其驚人的有效性而被認為可能會(huì )續寫(xiě)格列衛的神話(huà)，根據IMS國家處方審核的數據，本品上市后的頭3個(gè)月內總處方跟蹤即超過(guò)了諾華的尼洛替尼。但是2013年10月，FDA在調查了泊那替尼日漸增多的血液凝塊和重度血管狹窄的嚴重和威脅生命的不良反應病例報告后，宣布停止本品在美國的銷(xiāo)售。2014年1月泊那替尼在美國重新上市，但適應證范圍大大縮小，僅用于“帶有T3151突變的患者的三線(xiàn)治療”。EMA也于2014年10月進(jìn)一步強化的了泊那替尼的警示標志。

　　泊那替尼系以其鹽酸鹽形式供藥用，EPAR審評報告指出，鹽酸泊那替尼的生產(chǎn)工藝只能得到一種結晶型的產(chǎn)品，僅有此種晶型應用于終產(chǎn)品。

　　Ariad公司所申請且已獲得授權的CN200680053388.5是為泊那替尼及其鹽酸鹽在中國申請的化合物專(zhuān)利，本專(zhuān)利已經(jīng)獲得授權，將于2026年12月21日失效。

　　CN201380072027.5號專(zhuān)利是Ariad申請的鹽酸泊那替尼晶型專(zhuān)利，該專(zhuān)利2013年12月12日申請，但2016年1月20日才開(kāi)始實(shí)質(zhì)審查。

　　目前暫無(wú)國內企業(yè)申報注冊泊那替尼，也無(wú)進(jìn)口申報。