Teva目前在全球范圍內擁有26個(gè)仿制藥研發(fā)中心和6個(gè)臨床中心，仿制藥研發(fā)人員達到3000人，仿制藥研發(fā)投入強度約10%，研發(fā)產(chǎn)品幾乎覆蓋了全部治療領(lǐng)域。

　　總結TEVA的仿制藥研發(fā)策略，可分為四種研發(fā)方向“高價(jià)值仿制藥”、“首仿藥”、“NTE（NewTherapeuticEntity）”、“合作創(chuàng )新”。

　　TEVA的分階段梯式仿制策略

　　一、高價(jià)值仿制藥策略

　　高價(jià)值仿制藥是指，安全有效性和質(zhì)量可控性良好、臨床應用價(jià)值大、收益性高、可獲得性好的，或優(yōu)于其他同類(lèi)仿制藥的仿制藥。高價(jià)值仿制藥對于制藥企業(yè)乃至整個(gè)醫藥行業(yè)都有著(zhù)重要的意義。

　　首先，高價(jià)值仿制藥具有較高的安全有效和質(zhì)量可控性，高價(jià)值仿制藥的研發(fā)過(guò)程，對提高企業(yè)研發(fā)能力，推動(dòng)企業(yè)產(chǎn)品升級產(chǎn)生積極的影響。其次，高價(jià)值仿制藥具有較高的經(jīng)濟性，高價(jià)值仿制藥可以與同類(lèi)創(chuàng )新藥展開(kāi)競爭，利用成本和價(jià)格上的優(yōu)勢為企業(yè)帶來(lái)豐厚的收益。再次，高價(jià)值仿制藥還具有較高的臨床需求性和社會(huì )性，對于滿(mǎn)足臨床急需藥品和提高藥品可及性具有重要意義，有利于提升企業(yè)社會(huì )形象。

　　TEVA公司自成立之初，就以開(kāi)發(fā)高價(jià)值仿制藥為企業(yè)目標。致力于開(kāi)發(fā)具有競爭力和高度差異化的仿制產(chǎn)品，并遵循最高質(zhì)量標準和最具競爭力價(jià)格的原則開(kāi)發(fā)高價(jià)值仿制藥，以滿(mǎn)足臨床需求，提高藥品可及性。TEVA公司認為，高價(jià)值仿制藥是指在安全有效性和用藥依從性、技術(shù)復雜性和可支付性方面優(yōu)于一般仿制藥的藥品。

　　案例介紹

　　TEVA公司高價(jià)值仿制藥Budesonide

　　2004年12月30日，TEVA美國分公司向FDA提交了吸入用布地奈德混懸液（BudesonideInhalationSuspension）的簡(jiǎn)化新藥申請（ANDA），歷時(shí)3年11個(gè)月的時(shí)間，得到了FDA的上市批準。TEVA公司仿制藥Budesonide所仿原研藥為英國阿斯利康公司（AstraZeneca）研制的吸入用布地奈德混懸液，商品名為普米克令舒（PulmicortRespules）。

　　阿斯利康公司的普米克令舒因具有較為復雜的給藥途徑，且為藥械組合產(chǎn)品，故其仿制技術(shù)難度較大。同時(shí)市場(chǎng)中只有普米克令舒一種專(zhuān)利壟斷藥，該藥2007年為阿斯利康公司帶來(lái)了14.5億美元的銷(xiāo)售額，臨床需求較大，仿制價(jià)值較高。

　　TEVA公司有著(zhù)完善的高價(jià)值仿制藥研發(fā)措施，為產(chǎn)品研發(fā)提供了可能。這些研發(fā)措施條件包括復雜原料藥的可獲得性分析、復雜原料藥的仿制、藥用器械仿制、復雜劑型仿制、復雜專(zhuān)利挑戰等。布地奈德的仿制流程見(jiàn)下圖。

　　TEVA布地奈德仿制研發(fā)流程圖

　　由于普米克令舒的仿制難度較大，目前在美國上市的布地奈德仿制藥有4個(gè)，其他3個(gè)仿制藥商分別為WATSONLABS，MYLAN和SANDOZ。憑借質(zhì)量和價(jià)格優(yōu)勢，TEVA公司的布地奈德在2012年全美處方藥銷(xiāo)售額TOP200排名中達到了第65位，銷(xiāo)售額超過(guò)了其余三個(gè)仿制藥商的總和。

　　因此，雖然數據保護制度延緩了布地奈德仿制上市時(shí)間，但TEVA憑借對該高價(jià)值仿制藥的搶先研發(fā)和上市，將因數據保護延遲仿制的損失降到最低。

　　二、首仿藥策略

　　為抵消創(chuàng )新藥市場(chǎng)獨占而推遲仿制藥上市，對仿制藥企業(yè)造成的利益損失，仿制藥企業(yè)可以擇優(yōu)制定首仿藥策略，充分規劃和調查創(chuàng )新藥的市場(chǎng)規模和競爭勢態(tài)，作出首仿藥上市的可行性分析。以美國醫藥市場(chǎng)為例，一旦首仿藥批準上市，仿制藥商可以以創(chuàng )新藥價(jià)格的50%—80%進(jìn)行銷(xiāo)售，并享受180天的市場(chǎng)獨占。TEVA公司對于首仿藥的豐厚商業(yè)利益更是樂(lè )此不疲，每年都向FDA提交首仿藥的上市申請，見(jiàn)下圖。

　　2009-2013年FDA批準TEVA首仿藥上市數量

　　數據來(lái)源：TEVA公司2009-2013年報整理

　　首仿藥的技術(shù)難度和投資力度都明顯強于普通的仿制藥的生產(chǎn)，美國為保護首仿藥企業(yè)的利益，鼓勵仿制藥的盡快上市，在1984年頒布《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期恢復法案》（DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct，也稱(chēng)Hatch-Waxman法案）的第IV階段專(zhuān)利申明規定：“專(zhuān)利無(wú)效或者批準正在申請的藥物不會(huì )侵犯專(zhuān)利”的情況下，第一個(gè)仿制申請者將擁有180天的市場(chǎng)獨占（MarketExclusivity）。這項規定激勵了仿制藥向創(chuàng )新藥發(fā)起挑戰，從而加速了仿制藥的上市。

　　案例介紹

　　TEVA公司首仿藥Capecitabine

　　羅氏公司研制的希羅達（Xeloda），通用名為卡培他濱（Capecitabine），于1998年4月30日通過(guò)FDA批準上市，藥品專(zhuān)利期于2013年12月14日到期，2012年希羅達為羅氏創(chuàng )造了16億美元的銷(xiāo)售額。TEVA公司作為第一家仿制藥申請商，向FDA遞交了ANDA和第IV階段專(zhuān)利申明，申請卡培他濱的仿制藥生產(chǎn)許可。2013年9月16日，FDA批準了TEVA公司的首仿藥上市申請。

　　羅氏公司研發(fā)的希羅達的核心專(zhuān)利到期時(shí)間是2013年12月14日，數據獨占到期時(shí)間為2016年12月10日。具體專(zhuān)利信息與市場(chǎng)獨占信息見(jiàn)下表。

　　希羅達專(zhuān)利和數據獨占情況

　　專(zhuān)利號

　　專(zhuān)利申請日

　　專(zhuān)利到期日

　　5472949

　　1993/12/14

　　2013/12/14

　　5472949*PED

　　——

　　2014/6/14

　　數據保護對象

　　數據獨占生效日

　　數據獨占到期日

　　新化學(xué)實(shí)體試驗數據

　　1998/4/40

　　2003/4/30

　　新適應癥試驗數據

　　2001/4/30

　　2004/4/30

　　新適應癥試驗數據

　　2005/6/15

　　2008/6/15

　　補充新臨床試驗數據

　　2011/2/5

　　2014/2/5

　　補充新臨床試驗數據

　　2013/12/10

　　2016/12/10

　　從表中可以看出，希羅達的數據獨占期到期時(shí)間為2016年12月10日，數據保護范圍超過(guò)了專(zhuān)利保護期，對仿制藥的上市產(chǎn)生了極大的抑制作用，導致希羅達的價(jià)格居高不下，影響藥品的可及性。TEVA公司于2009年6月26年向FDA遞交了希羅達的仿制申請和關(guān)于希羅達的949專(zhuān)利無(wú)效的第IV階段的專(zhuān)利申明。最終Roche撤消了TEVA的專(zhuān)利侵權訴訟，TEVA在希羅達的數據保護獨占期前成為的第一個(gè)仿制藥商，成功地抵消了希羅達在數據保護下的仿制抑制效應。同時(shí)TEVA的首仿藥卡培他濱獲得了180天的數據保護市場(chǎng)獨占，與希羅達共享治療直腸癌的醫藥市場(chǎng)。

　　三、模仿創(chuàng )新策略

　　開(kāi)發(fā)一個(gè)新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntity,NCE）的藥物是一項風(fēng)險高、歷時(shí)長(cháng)、投入大的工程，一個(gè)創(chuàng )新藥物的研發(fā)到上市需要10—15年，研發(fā)成本10—20億美金，用于證明藥品安全性、有效性的試驗數據就占到所有研發(fā)費用的60%—70%。二十世紀末，全球創(chuàng )新藥物的研發(fā)進(jìn)入了瓶頸階段，完全創(chuàng )新的藥物越來(lái)越少。為了保障公眾的健康福利，FDA于1999年頒布了《GuidanceforIndustry—ApplicationsCoveredbySection505（b）（2）》，以鼓勵已有創(chuàng )新藥品進(jìn)行二次研究，獲得質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的新藥。身為全球第二大仿制藥企業(yè)的TEVA公司相當青睞研發(fā)“模仿創(chuàng )新”的藥物。

　　新治療實(shí)體（NewTherapeuticEntity，NTE）：選擇已上市的新藥（數據保護期限已過(guò)）作為參比藥物（ReferenceListedDrug,RLD），對其進(jìn)行結構修飾，通過(guò)二次創(chuàng )新獲得新藥產(chǎn)品，即新治療實(shí)體。TEVA公司制定模仿創(chuàng )新策略，對已上市的新藥進(jìn)行二次創(chuàng )新，研發(fā)“新治療實(shí)體”。與NCE研發(fā)相比，NTE不僅在研發(fā)時(shí)間上大大縮短，而且研發(fā)投入也大幅度降低，見(jiàn)下圖。

　　NCE與NTE研發(fā)過(guò)程比較

　　案例分析

　　TEVA公司QNASL

　　TEVA公司于2011年5月24日向美國FDA提交了QNASL的505（b）（2）的申請，經(jīng)過(guò)304天的標準審評后，于2012年3月23日批準上市。

　　QNASL（丙酸倍氯米松），新劑型為氣溶膠噴鼻劑，有別于以前的氣霧劑產(chǎn)品，批準用于治療12歲及以上患有季節性鼻子過(guò)敏或常年性鼻子過(guò)敏患者。

　　QNASL以GLAXOSMITHKLINE公司的BECONASEAQ、SCHERING公司的VANCERIL、TEVA公司的Qvar作為參比藥物，TEVA向CDER提交證明QNASL與參比藥物相似性的橋接試驗數據外，還開(kāi)展了新的臨床試驗證明其修飾部分安全性和有效性的補充試驗數據。因此QNASL作為新劑型，在美國上市后獲得了3年數據保護時(shí)間，FDA不披露、不依賴(lài)、不批準同類(lèi)產(chǎn)品以保證該藥在市場(chǎng)上的獨占。TEVA公司通過(guò)對三種已上市創(chuàng )新藥物進(jìn)行二次創(chuàng )新，從而獲得一定的數據保護期。

　　四、合作創(chuàng )新策略

　　合作創(chuàng )新是仿制藥企業(yè)未來(lái)生存發(fā)展的必經(jīng)之路，仿制藥企業(yè)與創(chuàng )新藥企業(yè)或者技術(shù)型研發(fā)企業(yè)進(jìn)行戰略合作，形成優(yōu)勢互補，有效地擴大資源的投入規模，降低創(chuàng )新藥物研發(fā)風(fēng)險，縮減了創(chuàng )新研發(fā)成本，最終的創(chuàng )新成果（如NCE）有利于企業(yè)從仿制到創(chuàng )新的跨越發(fā)展。

　　案例分析

　　TEVA公司合作研發(fā)Copaxone

　　上世紀90年代，TEVA公司和Marion公司合作研制了多發(fā)性硬化的治療藥醋酸格拉替雷(Copaxone)，研發(fā)費用僅僅花費1億美元，該藥為T(mén)EVA公司的拳頭產(chǎn)品，全球銷(xiāo)售情況相當可觀(guān)，見(jiàn)下圖。該藥于1996年12月20日獲得FDA上市批準，專(zhuān)利到期時(shí)間為2014年5月24日。

　　2006-2013年Copaxone全球銷(xiāo)售情況

　　醋酸格拉替雷(Copaxone)是一種人工合成的肽類(lèi)制劑,由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴(lài)氨酸四種氨基酸組成，用于治療多發(fā)性硬化(multiplesclerosis,MS)。TEVA公司通過(guò)合作創(chuàng )新策略，從Marion引入多發(fā)性硬化治療藥物Copaxone的后續開(kāi)發(fā)到該創(chuàng )新藥成功上市，為T(mén)EVA公司創(chuàng )造了巨大的商業(yè)價(jià)值。同時(shí)Copaxone作為一種孤兒藥（OrphanDrug），獲得了美國7年數據保護時(shí)間。目前，Copaxone的專(zhuān)利即將到期，面對專(zhuān)利懸崖期的大量仿制藥沖擊，TEVA公司目前正著(zhù)力于Copaxone新適應癥的臨床試驗，以求獲得美國關(guān)于新適應癥的3年數據獨占。