一留樣觀(guān)察

　　定期做好總結，并報有關(guān)領(lǐng)導。留樣觀(guān)察應填寫(xiě)留樣申請單和留樣登記表。

　　留樣申請單內容包括：

　　文件編號、代號、品名、批號、規格、日期、留檢樣品的法定樣及實(shí)驗樣、需要的樣品量及理由、申請人簽名留樣員簽名和填寫(xiě)申請單日期等。

　　留樣登記表內容包括：

　　文件編號、日期、代號、品名、批號、數量單位、留樣量及經(jīng)手人等。留樣觀(guān)察還要填寫(xiě)留樣觀(guān)察記錄，并建立留樣臺帳。

　　留樣觀(guān)察記錄內容包括：

　　文件編號、保存條件（溫度、相對濕度）、留樣位置(柜、行、號）留樣日期、產(chǎn)品規格、留樣批號、觀(guān)察項目、觀(guān)察結果（0，3，6，9，12，18，24，30，36個(gè)月）、結論及操作人。留樣臺帳內容包括：文件編號、產(chǎn)品名稱(chēng)、批號、化驗日期、留樣年限、檢驗項目、檢驗人及結論。

　　2、留樣觀(guān)察室的場(chǎng)地應能滿(mǎn)足留樣要求，并有足夠的樣品存放設施，有溫濕度測試裝置和記錄。留樣量要滿(mǎn)足留樣期間內測試所需的樣品量。

　　3、產(chǎn)品留樣應采用產(chǎn)品原包裝或模擬包裝，留樣儲藏條件應與產(chǎn)品規定的儲藏條件相一致。留樣樣品保存到藥品有效期后一年，不規定效期的藥品保存三年。

　　二穩定性試驗

　　1、穩定性試驗的目的：

　　考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲存、運輸條件提供科學(xué)依據，同時(shí)通過(guò)試驗建立藥品的有效期。

　　2、質(zhì)量管理部門(mén)應開(kāi)展對原料、中間產(chǎn)品及成品質(zhì)量穩定性的考察，根據考察結果來(lái)評價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩定性，為確定物料儲存期和有效期提供數據。

　　3、穩定性試驗的內容：

　?。?）加速破壞試驗，預測樣品的有效期；

　?。?）樣品在規定的保存條件下觀(guān)察若干年限的檢測結果。

　　4、穩定性試驗的基本要求：

　?。?）供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致。

　?。?）加速試驗與長(cháng)期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應與上市產(chǎn)品一致。

　　原料藥的穩定性試驗：

　　影響因素試驗：該項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行的。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、儲存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據。供試品用一批原料藥進(jìn)行。根據原料藥的不同情況，分別攤成≤5mm厚的薄層備用。

　　1.高溫試驗：

　　供試品置于適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗。

　　2.高濕度試驗：

　　供試品置于恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點(diǎn)考察項目要求檢驗，同時(shí)準確稱(chēng)量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。

　　3.強光照射試驗：

　　供試品放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀(guān)變化。此外，根據藥物的性質(zhì)，必要時(shí)可設計實(shí)驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。

　　4.加速試驗：

　　此項試驗是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩定性，為藥品審評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。

　　要求提供按市售包裝的3批供試品，在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測。在試驗期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩定性重點(diǎn)項目檢測。在上述條件下，如6個(gè)月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下，即在溫度30℃±2℃、相對濕度60%±5%的情況下，再進(jìn)行加速試驗，時(shí)間仍為6個(gè)月。對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中保存（4-8℃），此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為6個(gè)月。

　　長(cháng)期試驗是在接近藥物的實(shí)際儲存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數據。供試品要求3批，市售包裝，溫度在25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續考察，取樣進(jìn)行檢測。將結果與0月的數據比較，以確定藥物的有效期。對溫度特別敏感的藥物，長(cháng)期試驗可在6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后仍需按規定繼續考察，制訂在低溫儲存條件下的有效期。原料藥進(jìn)行加速試驗和長(cháng)期試驗所用的包裝應采用模擬小桶，但所用材料與封條應與大桶一致。

　　藥物制劑的穩定性試驗：

　　藥物制劑的穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性試驗的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線(xiàn)對原料藥穩定性的影響，并在處方篩選與工藝設計過(guò)程中，根據主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的穩定性影響因素試驗，同時(shí)考察包裝條件。在此基礎上進(jìn)行加速試驗和長(cháng)期試驗。

　　1.加速試驗：

　　1.1此項試驗是在超常的條件下進(jìn)行的。

　　其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩定性，為藥品審評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的3批供試品，在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的田間下放置6個(gè)月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測。在試驗期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩定性重點(diǎn)項目檢測。在上述條件下，如6個(gè)月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下，即在溫度30℃±2℃、相對濕度60%±5%的情況下，再進(jìn)行加速試驗，時(shí)間仍為6個(gè)月。對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中保存（4-8℃），此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為6個(gè)月。

　　1.2乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件進(jìn)行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度20%±2%的條件下進(jìn)行試驗。

　　2.長(cháng)期試驗：

　　2.1長(cháng)期試驗是在接近藥物的實(shí)際儲存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數據。供試品要求3批，市售包裝，溫度在25±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續考察，取樣進(jìn)行檢測。將結果與0月的數據比較，以確定藥物的有效期。

　　2.2對溫度特別敏感的藥物，長(cháng)期試驗可在6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后仍需按規定繼續考察，制訂在低溫儲存條件下的有效期。有些藥物制劑還應考察使用過(guò)程中的穩定性。原料藥：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據藥品性質(zhì)選頂的考察項目。

　　片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。

　　膠囊劑：外觀(guān)、內容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內容物有無(wú)沉淀。

　　注射劑：外觀(guān)色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。

　　栓劑：性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。

　　軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應檢查有無(wú)分層現象）。

　　眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。

　　滴眼劑：如為溶液，應考察性狀、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。如為混懸型，還應考察粒度、再分散性。丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限。

　　糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值。

　　口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)

　　口服乳劑：性狀、檢查有無(wú)分層、含量、有關(guān)物質(zhì)

　　口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性。散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀(guān)均勻度。

　　吸入氣（粉）霧劑：容器嚴密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量。

　　顆粒劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。

　　透皮貼劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。

　　搽劑、洗劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。

　　注：有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應說(shuō)明其生成產(chǎn)物的數目及量的變化。如有可能應說(shuō)明有關(guān)物質(zhì)中哪一個(gè)為原料中的中間體，哪一個(gè)為降解產(chǎn)物。穩定性試驗中重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。