1.2主要差異對比分析

　　我國與歐美日等主流國家相比，主要在注冊文件格式、申報程序、注冊產(chǎn)品分類(lèi)等方面有著(zhù)不同。CTD（藥品注冊通用技術(shù)文件）作為美歐日三方人用藥注冊統一的文件格式，十分注重研究結果表述的具體化和規范化。

　　1.2.1注冊申報資料差異

　?。ㄒ唬W盟新藥注冊特點(diǎn)

　　歐盟新藥注冊申請是一次申請一次批準形式，在新藥注冊申請的CTD申報資料中應包括臨床研究在內的所有申請文件和資料。歐盟進(jìn)行新藥臨床研究，雖然需要相關(guān)學(xué)術(shù)及倫理委員會(huì )的同意，但不需要主管藥品行政部門(mén)的批準。

　?。ǘ┲袊滤幾蕴攸c(diǎn)

　　我國新藥的申請分為新藥臨床和新藥生產(chǎn)兩次申請和審批（兩報兩批），即要求申請人按照相關(guān)規定完成新藥臨床前研究。經(jīng)CFDA審批獲得新藥臨床研究批件，再完成新藥臨床研究，經(jīng)CFDA審批獲得藥品注冊批件，批準新藥生產(chǎn)和上市。

　　在我國，新藥研究需要一次性完成申報臨床研究的所有藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等資料，待CFDA批準后才能進(jìn)行臨床試驗。美國FDA則要求提交臨床研究申請后，就可進(jìn)行初始的臨床試驗，并根據臨床進(jìn)展情況和階段的不同來(lái)決定補充哪些試驗研究資料和數據。

　　1.2.2產(chǎn)品申請注冊分類(lèi)不同

　　美國、歐盟和日本對化學(xué)藥品的注冊分為新藥申請（NDA）、仿制藥申請（ANDA）。各國對生物制品的管理一般采取較為嚴格的上市許可制度。對于草藥產(chǎn)品，美國主要按照植物藥進(jìn)行注冊管理，一些使用年限較長(cháng)、安全性較高的草藥產(chǎn)品按照OTC藥品采取減免注冊的管理模式；歐盟傳統草藥藥品可以采用簡(jiǎn)化注冊申請，簡(jiǎn)化申請資料項目，非傳統草藥藥品則需按CTD要求報送全部申請資料項目；日本對草藥產(chǎn)品分為漢方藥和生藥制劑，漢方藥的組方僅局限于《傷寒雜病論》210個(gè)經(jīng)典方，對于生藥制劑則參照新藥申請管理，極少有免做臨床試驗的案例，申請費用也比較高。

　　按照2007年10月1日起實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號），我國將藥品注冊分為中藥與天然藥物，化學(xué)藥品和生物制品三大類(lèi)別，其中，中藥和天然藥物項下細分為9類(lèi)產(chǎn)品，化學(xué)藥品項下分為6類(lèi)產(chǎn)品（CFDA2016年4月最新藥品注冊分類(lèi)，將化學(xué)藥分為5個(gè)類(lèi)別），生物制品項下分為15類(lèi)產(chǎn)品，不同的類(lèi)別有不同注冊管理模式，對申報資料的要求也不盡相同。

　　1.2.3申報資料結構和內容

　　1.2.3.1ICH申報文件格式要求

　　按ICHCTD要求，美國、歐盟和日本的新藥申報資料須按模塊1-5的格式申報，對申請文件編寫(xiě)規范的要求較為嚴格，對草藥藥品質(zhì)量研究的要求極為嚴格，幾乎完全等同于化學(xué)藥品。

　　模塊1-5分別為：地區性行政管理資料，研究?jì)热莞乓途C述，質(zhì)量研究報告，非臨床研究報告，臨床研究報告。模塊1有地區特異性，模塊2-4則是在各地區相同、統一的。

　　其中，模塊1明確要求按相關(guān)格式要求提供內容詳實(shí)的"產(chǎn)品特性概要（SPC）""專(zhuān)家資料""環(huán)境風(fēng)險評價(jià)""孤兒藥品市場(chǎng)獨占性的相關(guān)資料"四部分文件內容，而國內申請尚未要求提供此類(lèi)相關(guān)內容的文件或資料。

　　模塊1對于藥品標簽和包裝說(shuō)明書(shū)的格式和內容均有嚴格要求，并要求提供平面設計樣稿、實(shí)際印刷樣品及其可讀性測試說(shuō)明。

　　歐盟規定提取物可以實(shí)現專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)，通過(guò)控制提取物的質(zhì)量可以更加有效的控制藥品的質(zhì)量。這樣更適合于工業(yè)化生產(chǎn)和藥品質(zhì)量的控制，值得我國借鑒。

　　CTD非常重視輔料的兼容性和滅菌方式的研究，要求提供輔料的兼容性和滅菌方式的研究資料。對生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵環(huán)節和中間體的控制也非常重視，要求提供控制方法、標準及其研究資料，并制定關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵點(diǎn)。同時(shí)，在生產(chǎn)工藝中要求提供設備名稱(chēng)及其型號。

　　CTD的穩定性試驗與我國有較大的區別，除要求進(jìn)行常溫放置穩定性試驗外，還要求進(jìn)行強制降解、應激狀態(tài)和光影響等試驗，必要時(shí)還要求進(jìn)行半衰期討論；同時(shí)，要求產(chǎn)品批準后進(jìn)行進(jìn)一步的穩定性試驗，并提出對穩定性的承諾。

　　CTD對非臨床研究報告的內容要求與我國天然藥物注冊中的相關(guān)內容要求有一定的差異，CTD在藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)三方面對藥物的有效性和安全性做出一個(gè)更為全面、合理的評價(jià)。藥理學(xué)方面，CTD要求提供次要藥效學(xué)和藥物相互作用藥效學(xué)的研究?jì)热荨?/p>

　　CTD對于臨床綜述、概要和研究報告的內容和形式均做出了明確的規定，對所有相關(guān)藥品的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性以及臨床實(shí)踐中藥品使用的優(yōu)勢和風(fēng)險評價(jià)等方面都提出了詳盡的要求。

　　在生物藥劑學(xué)方面，CTD要求不僅要提供體內外劑型性能、生物利用度（BA）、相對生物利用度、生物等效性（BE）研究報告，還要提供體外-體內相關(guān)性研究報告；在臨床藥理學(xué)方面，CTD不僅要求提供藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究報告，還要求提供免疫原性研究、臨床微生物學(xué)研究或其他類(lèi)藥品特殊PD研究的結果和含義；在評價(jià)利益和風(fēng)險方面，不僅要全面評價(jià)藥品針對某一臨床適應癥的治療中所處的地位，還要討論該藥品對于其他未服藥個(gè)體存在的風(fēng)險。

　　1.2.3.2中國申報資料格式要求

　　1、中藥、天然藥物注冊申報資料要求

　　我國中藥、天然藥物注冊申報資料分四大部分：綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料和臨床實(shí)驗資料；采用編號1-33的聯(lián)號方式。其中，綜述資料部分包括6個(gè)項目，編號為1-6；藥學(xué)研究資料包括12個(gè)項目，編號為7-18；藥理毒理研究資料包括10個(gè)項目，編號為19-28；臨床實(shí)驗資料包括5個(gè)項目，編號為29-33。

　　2、化學(xué)藥品注冊申報資料要求

　　關(guān)于我國化學(xué)藥品注冊申報資料的要求，我們不再詳細贅述，請參考CFDA本月初發(fā)布的最新文件80號文。

　　3、生物制品注冊申報資料要求

　　生物制品的申報項目資料要求為：綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床試驗資料、其他五部分，同樣采用編號1-38項。其中，綜述資料部分包括6個(gè)項目，編號為1-6；藥學(xué)研究資料包括9個(gè)項目，編號為7-15；藥理毒理研究資料包括12個(gè)項目，編號為16-28；臨床實(shí)驗資料包括5個(gè)項目，編號為29-33；其他包括5個(gè)項目，編號為34-38。

　　1.2.4申報程序差異

　　1.2.4.1美國的新藥申請

　　新藥臨床研究申請(IND)：一個(gè)新藥當決定進(jìn)入臨床試驗時(shí),則要向FDA提交新藥研究的申請,同時(shí)報送所有研究資料。FDA在收到IND以后,在一個(gè)月內必須給予答復。如果申請人在一個(gè)月內得不到FDA的答復，即表示已經(jīng)批準進(jìn)入人體試驗,可自動(dòng)進(jìn)入臨床研究。新藥申請(NDA)：新藥在三期臨床試驗結束后，申請人就可以向FDA進(jìn)行新藥申請。在申請人提交NDA之前，FDA新藥審評部門(mén)通常會(huì )和申請人舉行一次會(huì )議，在會(huì )議上申請人提交臨床試驗的概述報告，讓FDA及評審人員了解所申請新藥的NDA格式和內容。新藥申請的審評程序包括申請書(shū)的受理、新藥技術(shù)審評、現場(chǎng)考察、通知審評結果、雙方的交流（中期會(huì )議、審評終結會(huì )議和其他會(huì )議）等。

　　1.2.4.2歐盟的新藥申請

　　1、藥品審評程序

　　歐盟將藥品上市申請程序分成四種，即"集中申請程序（CP）""非集中申請程序（DCP）""互認申請程序（MRP）"和"成員國申請程序（NP）"。前三種程序是基于歐盟統一法規要求或成員國之間的"互認協(xié)議（MRA）"為減少申請人的重復申請負擔、消除成員國之間的上市核準結果互不承認和藥品貿易的障礙為目標的，一個(gè)藥品無(wú)論哪一個(gè)申請程序獲得批準,根據法規要求或互認協(xié)議規定，有關(guān)成員國必須承認這種核準結果,并允許該藥品在本國上市。

　　2、新藥上市申請

　　"新藥"申請多屬"集中審評程序（CP）"。申請遞交確認后,即啟動(dòng)集中審評程序。在審評中，人用藥品委員會(huì )（CHMP）不僅對集中審評的上市許可申請/變更出具意見(jiàn),還對歐盟成員國間在發(fā)生以下問(wèn)題時(shí)，進(jìn)行協(xié)調并提出意見(jiàn)：在"非集中程序（DCP）"和"互認程序（MRP）"中，一個(gè)成員國出于公眾健康風(fēng)險的原因不認可DCP程序中"主審成員國（RS）"或MRP程序中原審成員國的上市許可；對任一產(chǎn)品在成員國決定出現分歧；在涉及共同體利益的特殊情況下；在為保護公眾健康而考慮是否授予、暫時(shí)或撤消許可的情況下。

　　1.2.4.3日本的新藥申請

　　在日本，新藥申請報告報厚生勞動(dòng)省，技術(shù)資料由"藥品和醫療器械局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA）"受理和審查。一般情況下先進(jìn)行實(shí)驗資料可信性審查及實(shí)驗研究的規范性（GLP/GCP）檢查。當實(shí)驗資料數據及實(shí)驗條件得到確認后，PMDA方進(jìn)入實(shí)質(zhì)性技術(shù)審查。PMDA新藥審查程序包括以下幾個(gè)步驟：

　　在開(kāi)始對申報資料技術(shù)審查前，先與申報者面談；然后進(jìn)行技術(shù)審評，形成審查報告；召開(kāi)審查意見(jiàn)協(xié)調會(huì )，各專(zhuān)家對品種的主要問(wèn)題進(jìn)行研究討論；由申請者、PMDA審查官及審查會(huì )相關(guān)專(zhuān)家三方人員舉行審查會(huì )，對申請者存在的主要問(wèn)題進(jìn)行討論、研究，再次討論并協(xié)調PMDA審查意見(jiàn)，得出基本審查結論，形成綜合審查報告；將審查報告呈報厚生勞動(dòng)省·醫藥食品局·審查管理課，并召開(kāi)高層審查會(huì )專(zhuān)家會(huì )議，專(zhuān)家從社會(huì )學(xué)、倫理學(xué)、保險賠償及社會(huì )需求角度做出最終結論，厚生省勞動(dòng)大臣以此為依據，批準新藥上市。

　　1.2.4.4我國的新藥申報與審批

　　1、新藥臨床研究的審批

　　申請人完成臨床前研究后，向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理局如實(shí)報送有關(guān)資料，經(jīng)省級藥品監督管理部門(mén)初審后，報CFDA審評和審批，待CFDA批準后即可進(jìn)行新藥臨床研究。

　　2、新藥生產(chǎn)的審批

　　申請人完成藥物臨床研究后，向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理局報送臨床研究資料及其他變更和補充資料，同時(shí)向中國藥品生物制品檢定所報送制備標準品的原材料。經(jīng)CFDA審評審批符合規定的，發(fā)給"新藥證書(shū)"，具備藥品生產(chǎn)許可證和該藥品相應生產(chǎn)條件的，同時(shí)發(fā)給"藥品批準文號"。

　　1.2.4.5加拿大新藥申請

　　1、天然藥品（或傳統藥）的申請途經(jīng)

　　主要有專(zhuān)冊、傳統、非傳統申請等多種途徑。包括以下幾個(gè)方面：

　?。?）質(zhì)量審查要求

　　包括了對原材料（藥材）、中間產(chǎn)物和最終制劑的質(zhì)量控制三個(gè)方面，均需遵循或參照ICH和世界衛生組織（WHO）等有關(guān)質(zhì)量技術(shù)指南要求和標準。

　?。?）安全性審查要求

　　包括產(chǎn)品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反應或使用風(fēng)險信息、藥理和毒理試驗研究（不具強制性）、與藥品/食品相互作用的研究（不具強制性）、藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)研究（不具強制性）、其他要求的安全性研究數據等。

　?。?）有效性審查要求

　　包括可提交五個(gè)證據級別的臨床有效性數據、是否需要開(kāi)展臨床研究則取決于產(chǎn)品的申報途徑和遞交的證據級別（如非傳統申請）。

　?。?）GMP要求

　　對此類(lèi)產(chǎn)品GMP的要求包括了產(chǎn)品、標簽、包裝和進(jìn)口4個(gè)方面，涵蓋了GMP的各項技術(shù)要求。同時(shí)獲得場(chǎng)地許可（GMP）是產(chǎn)品能夠合法上市的前提。對于PIC/S成員國的GMP證書(shū)或經(jīng)審核許可的第三方GMP現場(chǎng)審查結果，可免去現場(chǎng)檢查環(huán)節。

　　加拿大

　　美國

　　歐盟

　　上市前審批

　　是否是申請上市途徑

　　傳統申請（50年）、非傳統申請、專(zhuān)論申請等

　　無(wú)需申請，備案制

　　傳統申請（30年、15年）、專(zhuān)論評估（不足30年）

　　GMP要求

　　天然健康產(chǎn)品GMP/認可藥品GMP

　　膳食補充劑GMP

　　藥品GMP

　　專(zhuān)論要求

　　2、加拿大化學(xué)藥完整申請

　?。?）安全性審查要求

　　以下研究?jì)热萁跃哂袕娭菩?，包括產(chǎn)品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反應、藥理和毒理試驗報告、與藥品/食品的相互作用研究、藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)研究、其他要求的安全性研究數據等。

　?。?）有效性審查要求

　　至少兩項良好設計的隨機對照的臨床研究（必須是多中心研究）

　?。?）GMP要求

　　對藥品的GMP的要求包括廠(chǎng)房、設備、人員、衛生、質(zhì)量保證、穩定性、文件記錄和產(chǎn)品召回等多項內容。產(chǎn)品上市前可參照考慮PIC/S成員國的GMP審核結果，但仍需對生產(chǎn)現場(chǎng)進(jìn)行強制性檢查，以審核GMP的符合性。